生物せいぶつ正せい交化学がく

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生物せいぶつ正せい交化学がく（英語えいご：Bioorthogonal chemistry）指ゆび能のう够在生物せいぶつ系けい统中发生而且不ふ干ひ扰内源げん性せい生物せいぶつ化学かがく过程的てき化学かがく反はん应。[1][2][3] 该术语是由美ゆみ国こく化学かがく家か卡罗琳·贝尔托たく西にし于2003年ねん创造的てき反はん应。[4]生物せいぶつ正せい交反应使得とく对生物体ぶったい内ない的てき生物せいぶつ分子ぶんし（如糖とう类、蛋白たんぱく质[5]和わ脂あぶら类[6]等ひとし）的てき实时研究けんきゅう成なり为可能かのう。在ざい目前もくぜん，已やめ发展了りょう大量たいりょう满足生物せいぶつ正せい交性的てき化学かがく偶联策略さくりゃく，如叠氮化合かごう物ぶつ与あずか环炔烃的てき1,3-偶极环加成なり反はん应(又また称たたえ无铜点てん击化学がく)[7]、硝酮与あずか环炔烃的てき反はん应[8]、醛或ある酮形成けいせい肟或ある腙的てき反はん应[9]、四よん嗪与あずか环状烯烃或ある环状炔烃的てき狄尔斯-阿おもね尔德反はん应[10]、基もと于异氰化物ばけもの的てき点てん击反应[11]，以及四よん环烷偶联反はん应[12]。

这里显示的てき是ぜ生物せいぶつ分子ぶんし X 和わ反はん应伙伴とも Y 之の间的生物せいぶつ正せい交连接せっ。为了被ひ认为是ぜ生物せいぶつ正せい交的，这些反はん应伙伴とも不能ふのう干ひ扰细胞内自然しぜん发现的てき其他化学かがく功こう能のう。

生物せいぶつ正せい交化学がく的てき使用しよう通常つうじょう分ぶん两个步ふ骤进行ぎょう。 第一步だいいっぽ，用よう生物せいぶつ正せい交官能かんのう团（化学かがく报告者しゃ）修おさむ饰细胞底物ぶつ并将其引入にゅう细胞； 底そこ物ぶつ包括ほうかつ代だい谢物、酶抑制よくせい剂等。化学かがく报告者しゃ分子ぶんし不ふ得とく显着改あらため变底物的ぶってき结构，以免影かげ响其生物せいぶつ活性かっせい。 第だい二に步ほ，引入含有がんゆう互补官能かんのう团的探さがせ针来反はん应并标记底そこ物ぶつ。

尽つき管かん已やめ经开发出有效ゆうこう的てき生物せいぶつ正せい交反应（例れい如无铜点击化学がく），但ただし新しん反はん应的开发仍在继续产生正せい交标记方法ほう，以允许在同どう一生物系统中使用多种标记方法。 卡罗琳·贝尔托たく西にし因いん其对点てん击化学がく和かず生物せいぶつ正せい交化学がく的てき发展而荣获2022年ねん诺贝尔化学がく奖[13]。

生物せいぶつ正せい交性的てき要求ようきゅう[编辑]

满足生物せいぶつ正せい交性的てき化学かがく反はん应必须满足あし如下要求ようきゅう：

  • 选择性せい： 反はん应必须选择性地ち与あずか目め标分子ぶんし发生反はん应，没ぼつ有ゆう副ふく反はん应
  • 生物せいぶつ学がく惰性だせい： 反はん应物与あずか产物不能ふのう干ひ扰内源げん性せい生物せいぶつ化学かがく过程。
  • 化学かがく惰性だせい：发生偶联的てき共きょう价键必须足あし够稳定じょう，不ふ受内源げん性せい生物せいぶつ化学かがく反はん应影响。
  • 动力学がく： 反はん应必须快速そく进行，以满足あし活かつ体たい实时研究けんきゅう的てき需要じゅよう。
  • 反はん应生物せいぶつ兼けん容よう性せい：反應はんのう必須ひっす是ぜ無毒むどく的てき，並なみ且必須ひっす在ざい考慮こうりょ pH 值、水みず環境かんきょう和わ溫度おんど的てき生物せいぶつ條件下じょうけんか發揮はっき作用さよう。 隨ずい著ちょ生物せいぶつ正せい交化學がく擴展到いた活かつ體たい動物どうぶつ模型もけい，藥物やくぶつ動力どうりょく學がく越來ごえく越えつ受到關せき注ちゅう。
  • 可か操作性そうさせいわる： 化学かがく报告分子ぶんし必须可か通どおり过新しん陈代谢或ある蛋白たんぱく质工程こうてい等とう方法ほうほう引入到いた生物せいぶつ分子ぶんし上じょう。通常つうじょう所しょ引入的てき官能かんのう团要足あし够小，以免干ひ扰生物せいぶつ分子ぶんし的てき生物せいぶつ学がく功こう能のう。

施ほどこせ陶とう丁ちょう格かく偶联反はん应[编辑]

施ほどこせ陶とう丁ちょう格かく偶联反はん应是ぜ由ゆかり贝尔托たく西にし课题组于2000年ねん基もと于施ほどこせ陶とう丁ちょう格かく反はん应发展而来。[14]

生物せいぶつ正せい交性[编辑]

叠氮化物ばけもの是ぜ一いち种软亲电试剂，因いん此更倾向于与软亲核试剂膦反はん应（与あずか多数たすう生物せいぶつ体内たいない亲核体からだ相しょう比ひ）。该反应有很高的てき选择性せい，可か在ざい水みず相しょう进行，生成せいせい稳定产物。

由よし于膦不ふ是ぜ天然てんねん存在そんざい于生物体ぶったい内的ないてき化合かごう物ぶつ，而且也不会かい还原二に硫键，因いん此避免めん了りょう副ふく反はん应的发生。

有ゆう机つくえ叠氮化物ばけもの已やめ被ひ证明具有ぐゆう很好的てき生物せいぶつ兼けん容よう性せい，比ひ如叠氮胸むね苷早はや已やめ是これFDA批准ひじゅん的てき药物。叠氮基もと团由于分子ぶんし体たい积小，易えき于通过新陈代谢引入いれ到いた生物せいぶつ分子ぶんし上じょう。

机つくえ理り[编辑]

传统的てき施ほどこせ陶とう丁ちょう格かく反はん应

亲核性せい的てき膦进攻おさむ叠氮基もと团的末まつ端はし氮原子げんし。通つう过一个四元环过渡态，N2离去而形成けいせい氮杂叶かのう立德りっとく。不ふ稳定的てき叶かのう立德りっとく水すい解かい成なり氧化膦和わ伯はく胺。该反应不是ぜ生物せいぶつ正せい交反应，因いん为水解かい反はん应破坏了氮杂叶かのう立德りっとく。

施ほどこせ陶とう丁ちょう格かく偶联反はん应

对叠氮基团的亲核进攻是ぜ限かぎり速步はやあし骤，叶かのう立德りっとく与あずか亲电性せい的てき酯发生せい分子ぶんし内ない成なり环反应形成けいせい五ご元げん环，最さい后きさき经过水すい解かい反はん应形成けいせい稳定的てき酰胺键。

局限きょくげん性せい[编辑]

膦试剂在活かつ体内たいない发生缓慢氧化。

该反应的动力学がく不ふ够迅速そく，二に级反应速はや率りつ常数じょうすう约0.0020 M−1•s−1。可か以通过在膦上添加てんか供きょう电子基もと团提ひさげ高だか亲核反はん应速率りつ，但ただし是ぜ这同时也加か快かい了りょう其被空そら气氧化か的てき速そく率りつ。

为了弥わたる补反应动力学りきがく上じょう的てき不足ふそく，常常つねづね需要じゅよう使用しよう高だか浓度的てき膦试剂。这往往会导致成なり像ぞう等とう应用中ちゅう背景はいけい信号しんごう（噪音）太ふとし高だか的てき问题。为了克服こくふく背景はいけい过高的てき问题，又また发展了りょう基もと于荧光素もと和わ萤光素もと的てき荧光膦试剂。[15]

无铜（催化的てき）点てん击化学がく[编辑]

无铜点てん击化学がく不ふ需要じゅよう使用しよう有ゆう毒どく的てき铜离子作さく为催化か剂，同どう时又具有ぐゆう反はん应快速そく的てき优点，因いん此成为施陶すえ丁ちょう格かく偶联反はん应的完かん美び替がえ代だい反はん应（第だい一级反应速率提高60倍ばい）。该反应是一种环张力促进的叠氮-炔基环加成なり反はん应(SPAAC)。

生物せいぶつ正せい交性[编辑]

尽つき管かん叠氮化物ばけもの不ふ是ぜ活性かっせい最高さいこう的てき1,3-偶极体たい，但ただし其具有ぐゆう分子ぶんし小しょう、在ざい新しん陈代谢过程ほど中ちゅう保持ほじ稳定、不ふ是ぜ天然てんねん存在そんざい于生物体ぶったい中ちゅう，因いん此是一种极好的生物正交官能团。[16]

炔基虽没有ゆう叠氮基もと团那么小，但ただし也具有ぐゆう稳定性せい和わ生物せいぶつ正せい交性，常用じょうよう于活かつ体内たいない标记。[17]

反はん应机理り[编辑]

1,3-偶极环加成反应的机理


区域くいき选择性せい[编辑]

无铜点てん击化学がく缺乏けつぼう区域くいき选择性せい，反はん应产生せい的てき三さん唑是ぜ立体りったい异构体たい混合こんごう物ぶつ，但ただし是ぜ这并不ふ影かげ响该反はん应的大だい多数たすう应用。

环辛炔的发展[编辑]

环辛炔 二级反应速率常数 (M−1s−1)
OCT 0.0024
ALO 0.0013
MOFO 0.0043
DIFO 0.076
DIBO 0.057
BARAC 0.96
DIBAC (ADIBO) 0.31
DIMAC 0.0030
基于SPAAC的无铜点击化学
基もと于SPAAC的てき无铜点てん击化学がく

OCT 是これ首しゅ个用于无铜点击化学がく的てき环辛炔。环辛炔可在ざい生理せいり条件下じょうけんか与あずか叠氮化物ばけもの反はん应，并且没ぼつ有毒ゆうどく性せい。但ただし是ぜ环辛炔水溶性ようせい差さ，反はん应速率りつ仅仅略りゃく高だか于施陶すえ丁ちょう格かく反はん应。

ALO是ぜ无芳环的环辛炔。与あずかOCT相しょう比ひ水溶すいよう性せい有ゆう所しょ提ひさげ高だか，但ただし反はん应动力学りきがく仍然不ふ好このみ。

在ざい环辛炔的炔丙位い引入吸电子こ效こう应的てき氟原子げんし，可か提ひさげ高だか反はん应性，如单氟化的てき(MOFO)和かず双そう氟化的てき(DIFO)环辛炔。选氟原子げんし作さく为吸电子基もと团的优点还在于合成上なりかみ的てき可か操作性そうさせいわる和わ生物せいぶつ兼けん容よう性せい的てき优点。同どう时，氟取代だい基もと不能ふのう作さく为亲电性的てき麦むぎ克かつ尔加成なり反はん应受体，避免了りょう与あずか生物せいぶつ体内たいない源げん性せい亲核体たい的てき副ふく反はん应。[7]

二苯基环辛炔(DIBO )融合ゆうごう了りょう两个芳よし环，因いん而具有ぐゆう很大的てき环张力りょく。虽然理り论计算さん表明ひょうめい单芳环取代物しろもの可か提供ていきょう最さい优的反はん应空间位阻与环张力りょく的てき平衡へいこう[18] ，但ただし是ぜ单芳环取代物しろもの不ふ够稳定じょう，难以实际应用。

反はん应性[编辑]

立体りったい选择性せい[编辑]

应用[编辑]

其他生物せいぶつ正せい交反应[编辑]

硝酮类化合かごう物ぶつ环加成なり反はん应[编辑]

使用しよう硝酮作さく为1,3-偶极体たい可用かよう于修饰肽[8]

降くだ冰片烯环加か成なり反はん应[编辑]

降冰片烯和氧化腈的环加成反应

氧杂降冰片二烯环加成反应[编辑]

四嗪偶联反应[编辑]

[4+1]环加成なり反はん应[编辑]

四よん唑光点こうてん击化学がく[编辑]

四唑与炔烃的光引发环加成反应

四环庚烷偶联反应[编辑]

四环庚烷与双(二硫代苯偶酰)镍(II)的环加成反应


参考さんこう文献ぶんけん[编辑]

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  2. ^ Prescher, Jennifer A.; Dube, Danielle H.; Bertozzi, Carolyn R. Chemical remodelling of cell surfaces in living animals. Nature. 2004, 430 (7002): 873–7. PMID 15318217. doi:10.1038/nature02791. 
  3. ^ Prescher, Jennifer A; Bertozzi, Carolyn R. Chemistry in living systems. Nature Chemical Biology. 2005, 1 (1): 13–21. PMID 16407987. doi:10.1038/nchembio0605-13. 
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化學かがく分ぶん支ささえ
分析ぶんせき化学かがく
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无机化学かがく
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