クリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐん

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クリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐん
ビリルビン
概要がいよう
診療しんりょう科か 小児しょうに科学かがく, 肝臓かんぞう学がく
分類ぶんるいおよび外部がいぶ参照さんしょう情報じょうほう
ICD-10 E80.5
ICD-9-CM 277.4
OMIM 218800 606785
DiseasesDB 3176
MedlinePlus 001127
eMedicine med/476
Patient UK クリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐん
MeSH D003414

クリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐん（クリグラー・ナジャールしょうこうぐん、クリグラー・ナジャー症候群しょうこうぐんとも、英語えいご: Crigler–Najjar syndrome）は、赤血球せっけっきゅうの破壊はかいに伴ともなって生しょうじる化学かがく物質ぶっしつであるビリルビンの代謝たいしゃに関かんする希少きしょう疾患しっかんである。この疾患しっかんは非ひ溶血ようけつ性せい黄疸おうだんの先天せんてん性せい疾患しっかんの形かたちをとって生しょうじ、非ひ抱合ほうごう型がたビリルビンの血ち中ちゅう濃度のうどが高値たかねになって、しばしば小児しょうにでは脳のう障害しょうがい（核かく黄疸おうだん）へと至いたる。

この疾患しっかんは、I型がたとII型がたの2つに分類ぶんるいされる。後者こうしゃはときに「アリアス症候群しょうこうぐん (Arias syndrome)」とも呼よばれる。この2つの型かたのクリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐんは、ジルベール症候群しょうこうぐん、デュビン・ジョンソン症候群しょうこうぐん、ローター症候群しょうこうぐんと並ならんで、ビリルビン代謝たいしゃにおける遺伝いでん的てき異常いじょう症しょうの代表だいひょう的てきな5疾患しっかんとして知しられる。ジルベール症候群しょうこうぐんとは異ことなり、クリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐんの症例しょうれいは数すう百ひゃく例れいしか知しられていない。

I型がた[編集へんしゅう]

クリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐんのI型がたは極きわめて珍めずらしい疾患しっかんであり（出生しゅっしょう数すう1,000,000人にんにつき0.6から1.0人にんと見積みつもられている）、近親きんしん婚こんはこの危険きけん性せいを引ひき上あげる（他たの希少きしょう疾患しっかんもありうる）。遺伝いでん様式ようしきは常つね染色せんしょく体たい劣性れっせい遺伝いでんである。

激はげしい黄疸おうだん症状しょうじょうが誕生たんじょう当日とうじつから生しょうじ、その後ごも継続けいぞくする。I型がたは、血漿けっしょうビリルビンが一般いっぱんに345µmol/Lを超こえる（総そうビリルビンの基準きじゅん値ちは2-14µmol/Lである）ことが特徴とくちょうである。

肝かん組織そしき内うちにUDP-グルクロン酸さん転移てんい酵素こうそ（UGT1A1）の活性かっせいが全まったく探知たんちできないため、フェノバルビタール（酵素こうその一種いっしゅ、CYP450を誘導ゆうどうする）を用もちいた治療ちりょうに対たいする反応はんのうがない[1]。大だい部分ぶぶんの患者かんじゃ（IA型がた）では、共通きょうつうエクソン（2から5）のうちの1つに変異へんいが生しょうじていて、ほかのいくつかの基質きしつ（幾いく種類しゅるいかの薬品やくひんと生物せいぶつ異体いたい）を抱合ほうごうする機能きのうも失うしなわれている。より少すくない割合わりあいの患者かんじゃ（IB型がた）では、変異へんいはビリルビンに特とく化かしたA1エクソンに限かぎられている。この例れいでは抱合ほうごうの喪失そうしつはほぼビリルビンそのものに限かぎられる。

光線こうせん療法りょうほうが利用りようできるようになる前まえは、これらの患児は核かく黄疸おうだん（ビリルビン脳症のうしょう）で死亡しぼうしたり、青年せいねん期きまで生いき延のびても明あきらかな神経しんけい学がく的てき障害しょうがいを負おっていた。今日きょうでは、治療ちりょうに以下いかの手段しゅだんが用もちいられている。

  • 出生しゅっしょう直後ちょくごの体液たいえき交換こうかん療法りょうほう
  • 1日にち12時じ間あいだの光線こうせん療法りょうほう
  • ヘム酸素さんそ添加てんか酵素こうそ阻害そがい剤ざいを投与とうよし、高こうビリルビン血ち症しょうの一時いちじ的てきな悪化あっかを緩和かんわする（ただし時ときがたつにつれこの効果こうかは減げん弱じゃくする）
  • カルシウムリン酸さんとカルボン酸さんを経口けいこう投与とうよし、腸ちょう内ないでビリルビンと複ふく合体がったいを形成けいせいさせる。
  • 脳のう障害しょうがいが生しょうじたり、成長せいちょうして光線こうせん療法りょうほうが効果こうかを及およぼさなくなったりする前まえに、肝かん移植いしょくを行おこなう。

II型がた[編集へんしゅう]

クリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐんII型がたは、いくつかの面めんでI型がたとは異ことなっている。

  • ビリルビン値ちは多おおくの場合ばあい345 µmol/Lを下回したまわる（100-430µmol/L、したがってI型がたとの重複じゅうふくはある）。症例しょうれいによってはかなり成長せいちょうしてから出でないと発見はっけんされないこともある。
  • 血漿けっしょうビリルビン値ちが低ひくめなので、II型がたでは核かく黄疸おうだんの例れいは少すくない。
  • 胆汁たんじゅうは、無色むしょくであるI型がたのものとは異ことなり、色いろを帯おびていたり正常せいじょうのものと同おなじく暗くらい色いろをしていたりする。単たん抱合ほうごう型がたが胆汁たんじゅう抱合ほうごうの大だい部分ぶぶんを占しめる。
  • UGT1A1は、単たん塩基えんき対たいの突然変異とつぜんへんいのために、減少げんしょうしているものの検知けんちできるレベル（典型てんけい的てきには正常せいじょう値ちの10%以下いか）で存在そんざいしている。
  • このため、フェノバルビタールによる治療ちりょうが効果こうか的てきであり、血ち中ちゅうビリルビンを少すくなくとも25%減少げんしょうさせることができる。よって、フェノバルビタールの投与とうよは、I型がたとII型がたを鑑別かんべつするのに、他たの要素ようそと合あわせて用もちいられることがある。
  • クリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐんII型がたの遺伝いでん様式ようしきを決定けっていするのは難むずかしいが、一般いっぱん的てきには常つね染色せんしょく体たい劣性れっせい遺伝いでんと考かんがえられている[2]。

鑑別かんべつ診断しんだん[編集へんしゅう]

新生児しんせいじ黄疸おうだんは、敗血症はいけつしょう、低てい酸素さんそ症しょう、低てい血糖けっとう症しょう、甲状腺こうじょうせん機能きのう低下ていか症しょう、肥大ひだい性せい幽門ゆうもん狭窄きょうさく症しょう、ガラクトース血ち症しょう、フルクトース血ち症しょうなどの存在そんざい下かで進展しんてんしうる。

非ひ抱合ほうごう型がたの高こうビリルビン血ち症しょうの要因よういんとなりうるのは以下いかのようなものがある。

クリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐんとジルベール症候群しょうこうぐんでは、定型ていけい的てきな肝かん機能きのう測定そくていが行おこなわれるのが一般いっぱん的てきであり、肝きも組織そしき検査けんさも一般いっぱん的てきに行おこなわれる。溶血ようけつについての確証かくしょうは立たっていない。薬物やくぶつ誘導ゆうどう型がたの症例しょうれいでは、摂取せっしゅを中断ちゅうだんすることで明あきらかに減衰げんすいする。生理学せいりがく的てき新生児しんせいじ黄疸おうだんでは85–170 µmol/Lまで上昇じょうしょうするが、その後ご2週間しゅうかん以内いないに通常つうじょうの成人せいじんの血ち中ちゅう濃度のうどまで減少げんしょうする。早産そうざん例れいでは比較的ひかくてき高こう濃度のうどになる。

研究けんきゅう[編集へんしゅう]

クリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐんI型がたを有ゆうする10歳さいの少女しょうじょが、肝かん細胞さいぼう移植いしょくを受うけ成功せいこうした[3]。

単一たんいつ遺伝子いでんし系列けいれつのGunn系列けいれつラットは、UDP-グルクロン酸さん転移てんい酵素こうそ (UDPGT)を欠かいており、クリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐんの研究けんきゅうの動物どうぶつモデルに利用りようされる。正常せいじょうな働はたらきをしていない酵素こうそは一ひとつだけなので、クリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐんの遺伝子いでんし治療ちりょうは研究けんきゅうが進すすめられている理論りろん的てきな選択肢せんたくしである[4]。

  • Gunn系列けいれつラット：1994年ねんにトロントのコンノート研究所けんきゅうじょでC.H.ガン博士はかせが突然変異とつぜんへんいのラットを発見はっけんした。このラットは黄疸おうだんを呈ていし、この形質けいしつは常つね染色せんしょく体たい劣性れっせい遺伝いでんで遺伝いでんした。遺伝いでん学者がくしゃであったガン博士はかせは、コンノート研究所けんきゅうじょでこのラットを飼育しいくし、のちにカナダ・プリンスエドワードアイランド州しゅうのサマーサイドに移動いどうしてCanadian Experimental Fox Ranchの所長しょちょうとなった。ガン系列けいれつラットはクリグラー・ナジャール症候群しょうこうぐんの研究けんきゅうや治療ちりょうの発達はったつに極きわめて有用ゆうようである。

名称めいしょうの由来ゆらい[編集へんしゅう]

この症候群しょうこうぐんの名称めいしょうは、米国べいこくの小児科しょうにか医いのジョン・フィールディング・クリグラーと、レバノン系けい米国べいこく人じん小児科しょうにか医いのヴィクター・アサド・ナジャールによって名なづけられた[5][6]。

脚注きゃくちゅう[編集へんしゅう]

[脚注きゃくちゅうの使つかい方かた]
  1. ^ Jansen PL (December 1999). “Diagnosis and management of Crigler–Najjar syndrome”. European journal of pediatrics 158 (Suppl 2): S89–S94. doi:10.1007/PL00014330. PMID 10603107. 
  2. ^ Chowdhury, J. R.; Wolkoff, A. W.; Chowdhury, N. R.; Arias, I. M.: "Hereditary jaundice and disorders of bilirubin metabolism." In: Scriver, C. R.; Beaudet, A. L.; Sly, W. S.; Valle, D. (eds.): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Vol. 2. New York: McGraw-Hill (8th ed.) 2001. Pp. 3063–3101.
  3. ^ Fox IJ, Chowdhury JR, Kaufman SS, Goertzen TC, Chowdhury NR, Warkentin PI, Dorko K, Sauter BV, Strom SC (May 1998). “Treatment of the Crigler–Najjar syndrome type I with hepatocyte transplantation”. The New England Journal of Medicine 338 (20): 1422–6. doi:10.1056/NEJM199805143382004. PMID 9580649. http://content.nejm.org/cgi/pmidlookup?view=short&pmid=9580649&promo=ONFLNS19. 
  4. ^ Toietta G, Mane VP, Norona WS, Finegold MJ, Ng P, Mcdonagh AF, Beaudet AL, Lee B (March 2005). “Lifelong elimination of hyperbilirubinemia in the Gunn rat with a single injection of helper-dependent adenoviral vector”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 (11): 3930–5. doi:10.1073/pnas.0500930102. PMC 554836. PMID 15753292. http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15753292. 
  5. ^ Crigler JF Jr., Najjar VA (February 1952). “Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus; a new clinical entity”. A.M.A. American Journal of Diseases of Children 83 (2): 259–60. ISSN 0096-8994. PMID 14884759. 
  6. ^ synd/86 - Who Named It?

関連かんれん項目こうもく[編集へんしゅう]

外部がいぶリンク[編集へんしゅう]

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