3C様さまプロテアーゼ

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SARSコロナウイルスメインプロテアーゼ
SARS-CoV-2のメインプロテアーゼ (Mpro) 二に量りょう体からだ (ゴールドとシアン) と触媒しょくばい二に残ざん基もと (H41 (緑みどり); C145 (赤あか))を示しめす。図ずはプロテアーゼ阻害そがい剤ざい11a (マゼンタ) との複ふく合体がったいをなしている (PDB 6LZE​)
識別子しきべつし
EC番号ばんごう 3.4.22.69
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MetaCyc metabolic pathway
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PDB構造こうぞう RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
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ペプチダーゼC30, コロナウイルスエンドペプチダーゼ
識別子しきべつし
略号りゃくごう Peptidase_C30
Pfam PF05409
InterPro IPR008740
PROSITE PS51442
MEROPS C30
SCOP d1q2wb1
SUPERFAMILY d1q2wb1
利用りよう可能かのうな蛋白質たんぱくしつ構造こうぞう:
Pfam structures
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum structure summary
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「COVID-19に対たいする薬剤やくざい研究けんきゅう」も参照さんしょう

3C様さまプロテアーゼ（3シーようプロテアーゼ、英えい: 3C-like protease、3CLpro）またはMproは、正式せいしきにはC30エンドペプチダーゼとして知しられており、コロナウイルスに見みられる主要しゅようなプロテアーゼである。コロナウイルスのポリタンパク質たんぱくしつ（英語えいご版ばん）を11個いっこの保存ほぞん部位ぶいで切断せつだんする。システインプロテアーゼであり、プロテアーゼのPAクラン（英語えいご版ばん）のメンバーである。活性かっせい部位ぶいにシステイン-ヒスチジン触媒しょくばい二に残ざん基もとを持もち、Gln-(Ser/Ala/Gly) ペプチド結合けつごうを切断せつだんする。

国際こくさい生化学せいかがく・分子生物学ぶんしせいぶつがく連合れんごう 酵素こうそ委員いいん会かい（EC）は、このファミリーをSARSコロナウイルスメインプロテアーゼ（Mpro; EC 3.4.22.69）と呼よんでいる。3C様さまプロテアーゼは、コロナウイルス非ひ構造こうぞうタンパク質たんぱくしつ5（nsp5）に相当そうとうする。慣用かんよう名めい「3C」は、ピコルナウイルスに見みられる相あい同どう（英語えいご版ばん）プロテアーゼである3Cプロテアーゼ（英語えいご版ばん）（3Cpro）を意味いみする。

機能きのう[編集へんしゅう]

すべてのコロナウイルス3C様さまプロテアーゼ(3CLpro)に共通きょうつうする基質きしつ特異とくい性せいの表ひょう。3CLproは、P1位いのグルタミン(Gln)とP1'位くらいの小しょう分子ぶんしアミノ酸あみのさん(Ser/Ala/Gly)の間あいだのペプチド結合けつごうを切断せつだんする。

3C様さまプロテアーゼは、P1位いのグルタミンとP1'位くらいの小しょう分子ぶんしアミノ酸あみのさん（セリン、アラニン、グリシン）の間あいだのペプチド結合けつごうを触媒しょくばい的てきに切断せつだんすることができる（右みぎ図ずを参照さんしょう）。SARSコロナウイルス3CLproは、たとえば以下いかのようにペプチドを自己じこ切断せつだんすることができる[1][2][3]。

TSAVLQ-SGFRK-NH2 および SGVTFQ-GKFKK は、SARS 3C様さまプロテアーゼの2つの自己じこ切断せつだん部位ぶいに対応たいおうする2つのペプチドである。

このプロテアーゼは、コロナウイルスレプリカーゼポリタンパク質しつ（UniPlot P0C6U8）のプロセシングに重要じゅうようである。これは、コロナウイルスの主要しゅようなプロテアーゼであり、非ひ構造こうぞうタンパク質たんぱくしつ5（nsp5）に相当そうとうする[4]。これは、コロナウイルスのポリタンパク質たんぱくしつを11個いっこの保存ほぞん部位ぶいで切断せつだんする。3C様さまプロテアーゼは、その活性かっせい部位ぶいにシステイン-ヒスチジン触媒しょくばい二に残ざん基もとを持もっている[2]。システインの硫黄いおうは求もとめ核かく剤ざいとして働はたらき、ヒスチジンのイミダゾール環たまきは一般いっぱん塩基えんきとして働はたらく[5]。

命名めいめい法ほう[編集へんしゅう]

酵素こうそ委員いいん会かい（EC）が提供ていきょうする代替だいたい名めいとして、3CLpro、3C様さまプロテアーゼ、コロナウイルス3C様さまプロテアーゼ、Mpro、SARS 3C様さまプロテアーゼ、SARSコロナウイルス3CLプロテアーゼ、SARSコロナウイルスメインペプチダーゼ、SARSコロナウイルスメインプロテアーゼ、SARS-CoV 3CLpro酵素こうそ、SARS-CoVメインプロテアーゼ、SARS-CoV Mpro、重症じゅうしょう急性きゅうせい呼吸こきゅう器き症候群しょうこうぐんコロナウイルスメインプロテアーゼがある。

英語えいご版ばん：
Alternative names provided by the EC include 3CLpro, 3C-like protease, coronavirus 3C-like protease, Mpro, SARS 3C-like protease, SARS coronavirus 3CL protease, SARS coronavirus main peptidase, SARS coronavirus main protease, SARS-CoV 3CLpro enzyme, SARS-CoV main protease, SARS-CoV Mpro and severe acute respiratory syndrome coronavirus main protease.

治療ちりょう標的ひょうてきとして[編集へんしゅう]

ファイザー社しゃのSARS-CoV-2 3CLpro阻害そがい剤ざいPF-07304814の化学かがく構造こうぞう
ファイザー社しゃのSARS-CoV-2 3CLpro阻害そがい剤ざいPF-07321332の化学かがく構造こうぞう

プロテアーゼ3CLproは、ウイルスRNAから翻訳ほんやくされたポリタンパク質たんぱくしつをプロセシングするのに不可欠ふかけつな役割やくわりを果はたしているため、コロナウイルス感染かんせん症しょうの潜在せんざい的てきな創そう薬やくターゲットである。リガンド非ひ結合けつごうSARS-CoV-2プロテアーゼ3CLproと、αあるふぁ-ケトアミド阻害そがい剤ざいとの複ふく合体がったいのX線せん構造こうぞうは、SARS-CoV-2感染かんせん症しょうの治療ちりょうのためのαあるふぁ-ケトアミド阻害そがい剤ざい[6]の設計せっけいの基礎きそとなる[7][8][9][10][11]。3CLproおよび相あい同どう3Cpro（英語えいご版ばん）に対たいして開発かいはつされているプロテアーゼ阻害そがい剤ざい（英語えいご版ばん）には、CLpro-1（英語えいご版ばん）、GC376（英語えいご版ばん）、ルピントリビル（英語えいご版ばん）（rupintrivir）、PF-07304814、PF-07321332、化学かがく物質ぶっしつ11a（chemical 11a）、化学かがく物質ぶっしつ11b（chemical 11b）がある[12][13][14][15]。2020年ねん9月がつ、静脈じょうみゃく内ない投与とうよのプロドラッグ PF-07304814 が臨床りんしょう試験しけんに入はいり[16]、2021年ねん2月がつ、経口けいこう投与とうよのフォローアップ薬やくPF-07321332が被験者ひけんしゃの募集ぼしゅうを開始かいしした。長期ちょうき分子ぶんし動力どうりょく学がくシミュレーション（1.50 µs）の研究けんきゅうでは、ウーロンホモビスフラバンA（茶ちゃの生理せいり活性かっせい物質ぶっしつ）が、これまでに提案ていあんされていた再さい開発かいはつの抗こうHIV薬やくよりも強力きょうりょくなSARS-CoV-2のMpro阻害そがい剤ざいとして報告ほうこくされた[17]。報告ほうこくでは、堅牢けんろうな計算けいさん戦略せんりゃくによって、研究けんきゅう室しつ内ないで合成ごうせいされたアクリジンジオンアナログDSPD-2およびDSPD-6は、抗こうウイルス剤ざい（サキナビル、saquinavir）よりも有利ゆうりなMM-PBSA相互そうご作用さようエネルギーを示しめし、Mproの結合けつごうポケット内ないの奥深おくふかくに収おさまったと述のべている。これらのアクリジンジオンアナログは、許容きょようできるADMET値ねと低てい毒性どくせいプロファイルを持もっている。SARS-CoV-2 Mproの結合けつごう部位ぶいへの分子ぶんしの結合けつごう能のうは、結合けつごうポケットのS1サブサイトの残ざん基もととより効率こうりつ的てきに相互そうご作用さようするように分子ぶんしを標的ひょうてき化かすることで高たかめることができる[18]。

DSPD-2およびサキナビルとの複ふく合体がったいを形成けいせいしたMproの概念がいねん図ず[18]
  • SARS-CoV-2の3CLpro阻害剤の設計戦略と、化学構造11aおよび11b。
    SARS-CoV-2の3CLpro阻害そがい剤ざいの設計せっけい戦略せんりゃくと、化学かがく構造こうぞう11aおよび11b。
  • 3CLpro阻害剤と化学物質11a
    3CLpro阻害そがい剤ざいと化学かがく物質ぶっしつ11a
  • 3CLpro阻害剤と化学物質11b
    3CLpro阻害そがい剤ざいと化学かがく物質ぶっしつ11b

他たの3C(様さま)プロテアーゼ[編集へんしゅう]

3C様さまプロテアーゼ（3C(L)pro）は、(+)ssRNAウイルスに広ひろく見みられる。これらはすべて、キモトリプシン様さまフォールド（PAクラン（英語えいご版ばん））を持もつシステインプロテアーゼで、触媒しょくばい二に残ざん基もとまたは触媒しょくばい三さん残ざん基もとを使用しようする。これらは、基質きしつ特異とくい性せいと阻害そがい剤ざい効果こうかについて、いくつかの一般いっぱん的てきな類似るいじ点てんがある。これらは配列はいれつ類似るいじ性せいによってサブファミリーに分わけられ、それらが見みられるウイルスのファミリーに対応たいおうづけられる[19]。

その他たのメンバーは、ポティウイルス科か（英語えいご版ばん）および非ひコロナウイルス科かのニドウイルス目めから知しられている[20]。

参照さんしょう項目こうもく[編集へんしゅう]

  • 3CLpro-1（英語えいご版ばん）- 3C様さまプロテアーゼ阻害そがい剤ざいとして作用さようするルピントリビルに関かんする抗こうウイルス薬やく
  • カルモフール - 抗こう悪性あくせい腫瘍しゅよう薬やくとして用もちいられるピリミジン系けいアナログ
  • エブセレン（英語えいご版ばん）- 抗こう炎症えんしょう作用さよう、抗こう酸化さんか作用さよう、細胞さいぼう保護ほご作用さようを持もつ有機ゆうきセレン系けいの合成ごうせい薬剤やくざい分子ぶんし
  • GC376（英語えいご版ばん）- ヒトおよび動物どうぶつの治療ちりょう用ように開発かいはつ中ちゅうの広域こういきスペクトル抗こうウイルス薬やく
  • ルピントリビル（英語えいご版ばん）- 3Cおよび3C様さまプロテアーゼ阻害そがい剤ざいとして作用さようするペプチド模倣もほう型がたの抗こうウイルス薬やく
  • テアフラビンジガレート（英語えいご版ばん）- 紅茶こうちゃに含ふくまれる抗こう酸化さんか作用さようのある天然てんねんフェノールであるテアフラビン誘導体ゆうどうたい

脚注きゃくちゅう[編集へんしゅう]

  1. ^ Goetz DH, Choe Y, Hansell E, Chen YT, McDowell M, Jonsson CB, Roush WR, McKerrow J, Craik CS (July 2007). “Substrate specificity profiling and identification of a new class of inhibitor for the major protease of the SARS coronavirus”. Biochemistry 46 (30): 8744–52. doi:10.1021/bi0621415. PMID 17605471. 
  2. ^ a b Fan K, Wei P, Feng Q, Chen S, Huang C, Ma L, Lai B, Pei J, Liu Y, Chen J, Lai L (January 2004). “Biosynthesis, purification, and substrate specificity of severe acute respiratory syndrome coronavirus 3C-like proteinase”. The Journal of Biological Chemistry 279 (3): 1637–42. doi:10.1074/jbc.m310875200. PMC 7980035. PMID 14561748. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7980035/. 
  3. ^ Akaji K, Konno H, Onozuka M, Makino A, Saito H, Nosaka K (November 2008). “Evaluation of peptide-aldehyde inhibitors using R188I mutant of SARS 3CL protease as a proteolysis-resistant mutant”. Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (21): 9400–8. doi:10.1016/j.bmc.2008.09.057. PMC 7126698. PMID 18845442. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7126698/. 
  4. ^ Fehr AR, Perlman S (2015). “Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis”. Coronaviruses. Methods in Molecular Biology. 1282. Springer. pp. 1–23. doi:10.1007/978-1-4939-2438-7_1. ISBN 978-1-4939-2438-7. PMC 4369385. PMID 25720466. "See section: Virion Structure." 
  5. ^ Ryu, Young Bae; Park, Su-Jin; Kim, Young Min; Lee, Ju-Yeon; Seo, Woo Duck; Chang, Jong Sun; Park, Ki Hun; Rho, Mun-Chual et al. (2010-03-15). “SARS-CoV 3CLpro inhibitory effects of quinone-methide triterpenes from Tripterygium regelii” (英語えいご). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (6): 1873–1876. doi:10.1016/j.bmcl.2010.01.152. ISSN 0960-894X. PMC 7127101. PMID 20167482. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7127101/. 
  6. ^ Ocain TD, Rich DH (February 1992). “alpha-Keto amide inhibitors of aminopeptidases”. Journal of Medicinal Chemistry 35 (3): 451–6. doi:10.1021/jm00081a005. PMID 1738140. 
  7. ^ Anand K, Ziebuhr J, Wadhwani P, Mesters JR, Hilgenfeld R (June 2003). “Coronavirus main proteinase (3CLpro) structure: basis for design of anti-SARS drugs”. Science 300 (5626): 1763–7. Bibcode: 2003Sci...300.1763A. doi:10.1126/science.1085658. PMID 12746549. 
  8. ^ Pacifico S, Ferretti V, Albanese V, Fantinati A, Gallerani E, Nicoli F, Gavioli R, Zamberlan F, Preti D, Marastoni M (July 2019). “Synthesis and Biological Activity of Peptide αあるふぁ-Ketoamide Derivatives as Proteasome Inhibitors”. ACS Medicinal Chemistry Letters 10 (7): 1086–1092. doi:10.1021/acsmedchemlett.9b00233. PMC 6627721. PMID 31312413. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6627721/. 
  9. ^ Kusov Y, Tan J, Alvarez E, Enjuanes L, Hilgenfeld R (October 2015). “A G-quadruplex-binding macrodomain within the "SARS-unique domain" is essential for the activity of the SARS-coronavirus replication-transcription complex”. Virology 484: 313–22. doi:10.1016/j.virol.2015.06.016. PMC 4567502. PMID 26149721. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4567502/. 
  10. ^ Zhang L, Lin D, Kusov Y, Nian Y, Ma Q, Wang J, von Brunn A, Leyssen P, Lanko K, Neyts J, de Wilde A, Snijder EJ, Liu H, Hilgenfeld R (February 2020). “αあるふぁ-Ketoamides as Broad-Spectrum Inhibitors of Coronavirus and Enterovirus Replication: Structure-Based Design, Synthesis, and Activity Assessment”. Journal of Medicinal Chemistry 63 (9): 4562–4578. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01828. PMC 7098070. PMID 32045235. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7098070/. 
  11. ^ Zhang L, Lin D, Sun X, Curth U, Drosten C, Sauerhering L, Becker S, Rox K, Hilgenfeld R (March 2020). “Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved αあるふぁ-ketoamide inhibitors”. Science 368 (6489): 409–412. Bibcode: 2020Sci...368..409Z. doi:10.1126/science.abb3405. PMC 7164518. PMID 32198291. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7164518/. 
  12. ^ Morse JS, Lalonde T, Xu S, Liu WR (March 2020). “Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV”. ChemBioChem 21 (5): 730–738. doi:10.1002/cbic.202000047. PMC 7162020. PMID 32022370. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7162020/. 
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  14. ^ Ramajayam R, Tan KP, Liang PH (October 2011). “Recent development of 3C and 3CL protease inhibitors for anti-coronavirus and anti-picornavirus drug discovery”. Biochemical Society Transactions 39 (5): 1371–5. doi:10.1042/BST0391371. PMID 21936817. 
  15. ^ Dai, Wenhao; Zhang, Bing; Jiang, Xia-Ming; Su, Haixia; Li, Jian; Zhao, Yao; Xie, Xiong; Jin, Zhenming et al. (2020-06-19). “Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease” (英語えいご). Science 368 (6497): 1331–1335. doi:10.1126/science.abb4489. ISSN 0036-8075. PMC 7179937. PMID 32321856. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7179937/. 
  16. ^ Pfizer (2021-06-23). A PHASE 1B, 2-PART, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, SPONSOR-OPEN STUDY, TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY AND PHARMACOKINETICS OF SINGLE ASCENDING (24-HOUR, PART 1) AND MULTIPLE ASCENDING (120-HOUR, PART 2) INTRAVENOUS INFUSIONS OF PF-07304814 IN HOSPITALIZED PARTICIPANTS WITH COVID-19. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04535167. 
  17. ^ Bhardwaj VK, Singh R, Sharma J, Rajendran V, Purohit R, Kumar S (May 2020). “Identification of bioactive molecules from tea plant as SARS-CoV-2 main protease inhibitors”. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics: 1–10. doi:10.1080/07391102.2020.1766572. PMC 7256349. PMID 32397940. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7256349/. 
  18. ^ a b Bhardwaj VK, Singh R, Das P, Purohit R (January 2021). “Evaluation of acridinedione analogs as potential SARS-CoV-2 main protease inhibitors and their comparison with repurposed anti-viral drugs”. Computers in Biology and Medicine 128 (1104117): 104117. doi:10.1016/j.compbiomed.2020.104117. PMC 7659809. PMID 33217661. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7659809/. 
  19. ^ Kim Y, Lovell S, Tiew KC, Mandadapu SR, Alliston KR, Battaile KP, Groutas WC, Chang KO (November 2012). “Broad-spectrum antivirals against 3C or 3C-like proteases of picornaviruses, noroviruses, and coronaviruses”. Journal of Virology 86 (21): 11754–62. doi:10.1128/JVI.01348-12. PMC 3486288. PMID 22915796. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3486288/. 
  20. ^ Ziebuhr J, Bayer S, Cowley JA, Gorbalenya AE (January 2003). “The 3C-like proteinase of an invertebrate nidovirus links coronavirus and potyvirus homologs”. Journal of Virology 77 (2): 1415–26. doi:10.1128/jvi.77.2.1415-1426.2003. PMC 140795. PMID 12502857. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC140795/. 

推薦すいせん文献ぶんけん[編集へんしゅう]

外部がいぶリンク[編集へんしゅう]

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