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游ゆう离DNA

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循环游ゆう离DNA（cfDNA） （也称为游ゆう离DNA，有ゆう时称为游ゆう离核酸かくさん）是ぜ释放到いた血ち浆、尿にょう液えき、脑脊液えき等とう体液たいえき中ちゅう的てき降くだ解かいDNA片かた段だん。cfDNA片かた段だん的てき典型てんけい大小だいしょう反映はんえい了りょう染色せんしょく体たい颗粒（~165 bp）以及多た个核小体こてい，可か保ほ护DNA免めん受凋亡ほろび核酸かくさん酶的消化しょうか。[1]游ゆう离核酸かくさん存在そんざい于细胞外，具有ぐゆう胞间通どおり讯及免疫めんえき调节功こう能のう，贯穿机つくえ体たい生老しょうろ病死びょうし各かく个过程ほど，可用かよう于描述じゅつ在ざい体液たいえき中ちゅう自由じゆう循环的てき各かく种形式しき的てきDNA，包括ほうかつ循环肿瘤DNA（ctDNA） 、无细胞线粒つぶ体からだDNA（ccf mtDNA）、无细胞胎儿DNA（cffDNA）和かず供きょう体たい来らい源げん的てき细胞DNA（dd-cfDNA）。[2]在ざい癌がん症しょう中なか，尤ゆう其是在ざい晚期ばんき疾病しっぺい中ちゅう，观察到cfDNA水平すいへい升ます高だか。[3]有ゆう證據しょうこ表明ひょうめい，隨ずい著ちょ年齡ねんれい的てき增長ぞうちょう，cfDNA 的てき循環じゅんかん變へん得とく越來ごえく越えつ頻繁ひんぱん。[4]cfDNA已やめ被ひ证明是ぜ除じょ癌がん症しょう和かず胎儿医学いがく之の外的がいてき多た种疾病的びょうてき有用ゆうよう生物せいぶつ标志物ぶつ。这包括ほうかつ但ただし不ふ限きり于创伤、败血症しょう、无菌性せい炎症えんしょう、心こころ肌はだ梗塞こうそく、中ちゅう风、移植いしょく、糖尿とうにょう病びょう和わ镰状细胞病びょう。[5]cfDNA主要しゅよう是ぜ一種雙鏈細胞外DNA分子ぶんし，由ゆかり小片しょうへん段だん（50~200 bp ）[6][7]和かず较大片へん段だん（21 kb）[8]组成，并已被ひ认为是ぜ准じゅん确的标记物ぶつ前列ぜんれつ腺せん癌がん和わ乳腺にゅうせん癌がん的てき诊断。 [9]

游ゆう离核酸かくさん主要しゅよう包含ほうがん双そう链核DNA、线粒体たいDNA等とう，产生于各种疾病びょう过程，与あずか疾病しっぺい进程关联密みつ切きり，有望ゆうぼう作さく为临床ゆか生物せいぶつ标志物ぶつ以诊断だん细胞凋亡、组织损伤及炎症しょう过程。在ざい炎症えんしょう、损伤及癌症しょう组织临床样本中ちゅう，疾病しっぺい个体游ゆう离核酸かくさん浓度与あずか健康けんこう个体差さ异显著ちょ，除じょ了りょう浓度，核酸かくさん片へん段だん所しょ携带起源きげん细胞特とく征せい，亦また可用かよう于临床ゆか诊断。母体ぼたい血ち浆中游ゆう离胎儿核酸かくさん含有がんゆう胎儿特とく异性甲きのえ基はじめ化か水平すいへい，可か作さく非ひ侵入しんにゅう性せい产前诊断工具こうぐ；肿瘤来らい源げん核酸かくさん具有ぐゆう肿瘤组织特とく异性甲きのえ基はじめ化か状じょう态，可用かよう于癌症しょう筛查及定位い；器官きかん移植いしょく后きさき游ゆう离核酸かくさん可か反映はんえい供きょう体たい情じょう况。血ち浆游离核酸かくさん与あずか其来源げん组织亚细胞器结构、染色せんしょく质结构、基もと因いん表ひょう达及核酸かくさん酶含量りょう密みつ切きり相しょう关，分析ぶんせき核酸かくさん片へん段だん长度、序列じょれつ及拓扑结构等可か为炎症しょう、疾病しっぺい提供ていきょう更さら多た诊疗信しん息いき。[10]

一些研究证实了cfDNA起源きげん于癌がん症しょう，并且 cfDNA 出で现在晚期ばんき癌がん症しょう患者かんじゃ的てき循环血ち浆和かず其他体液たいえき中なか。[11]

cfDNA释放到いた血ち流りゅう中なか的てき原因げんいん有ゆう多た种，包括ほうかつ细胞凋亡、坏死和わNETosis。在ざい肿瘤发展过程中ちゅう，它在血液けつえき中ちゅう的てき积累迅速じんそく增加ぞうか，这是由ゆかり凋亡细胞和わ坏死细胞过度释放DNA引起的てき。外そと泌体内ない的てき主しゅ动分泌已经被讨论过，但ただし仍不清楚せいそ这是否ひ是ぜ cfDNA 的てき相しょう关或相しょう对较小しょう的てき来らい源げん。 [12]

cfDNA主要しゅよう以核かく小体こてい形式けいしき循环，核かく小体こてい是ぜ组蛋白しろ和かずDNA 的てき核かく复合物ぶつ。[13]cfDNA 也可以在较短的てき大小だいしょう范围内ない（例れい如 50bp）观察到，并且与调控元もと件けん相しょう关。[14]它们在ざい癌がん症しょう中ちゅう经常非ひ特とく异性升ます高だか，但ただし对于监测细胞毒性どくせい癌がん症しょう治ち疗可能かのう更さら具有ぐゆう特とく异性，主要しゅよう是ぜ为了早期そうき评估治ち疗效果こうか。 [15]

历史

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游ゆう离核酸かくさん由ゆかり Mandel 和わ Metais 于1948年ねん首くび次じ发现[16]后きさき来らい发现患病患者かんじゃ血ち浆中ちゅうcfDNA的てき水平すいへい显着升ます高だか。这一发现首先是在系けい统性红斑狼おおかみ疮患者かんじゃ中ちゅう发现的てき ，[17]后きさき来らい确定超ちょう过一半的癌症患者的cfDNA 水平すいへい升ます高だか。[18]cfDNA的てき分子ぶんし分析ぶんせき得とく出で了りょう一いち个重要よう发现，即そく癌がん症しょう患者かんじゃ的てき血ち浆DNA含有がんゆう肿瘤相しょう关突变，可用かよう于癌症しょう诊断和わ随ずい访。[19][20]从人体じんたい血ち浆中提ひっさげ取ど循环肿瘤 DNA (circulating tumor DNA，ctDNA) 的てき能力のうりょく使し无创癌がん症しょう检测取得しゅとく了りょう巨大きょだい进步。[21]最さい值得注意ちゅうい的てき是ぜ，它导致了现在所しょ谓的液体えきたい活かつ检。简而言ごと之の，液体えきたい活かつ检利用りよう血液けつえき中ちゅう的てき生物せいぶつ标志物ぶつ和わ癌がん细胞作さく为诊断だん癌がん症しょう类型和わ阶段的てき手段しゅだん。[22]这种类型的てき活かつ检是非ぜひ侵入しんにゅう性せい的てき，可か以进行ぎょう常つね规临床ゆか筛查，这对于确定てい初はつ始はじめ治ち疗后的てき癌がん症しょう复发非常ひじょう重要じゅうよう。[23]

cfDNA 的てき不同ふどう来らい源げん

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cfDNA 的てき细胞内ない来らい源げん，例れい如来にょらい自じ细胞核かく或ある线粒体たい，也可以影响cfDNA的てき炎症えんしょう潜せん力りょく。mtDNA是ぜ一いち种有效ゆうこう的てき炎症えんしょう触さわ发因素もと。[24]mtDNA由よし于其原核げんかく起源きげん，具有ぐゆう许多与あずか细菌DNA相似そうじ的てき特とく，包括ほうかつ存在そんざい相しょう对较高だか含量的てき未み甲きのえ基はじめ化かCpG基もと序じょ，这在核かくDNA中ちゅう很少观察到。[25]未み甲きのえ基はじめ化か的てきCpG基もと序じょ特とく别重要じゅうよう，因いん为TLR9（唯ただ一的内溶酶体DNA感かん应受体たい）对未甲きのえ基はじめ化か的てきCpG DNA具有ぐゆう独特どくとく的てき特とく异性。 mtDNA被ひ证明可か通どおり过TLR9参与さんよ激げき活かつ中性ちゅうせい粒つぶ细胞[26]除じょ非ひ与あずか载体蛋白たんぱく偶联， mtDNA （而非核ひかく DNA）可か被ひ视为通どおり过TLR9诱导促炎症えんしょう的てき危险相しょう关分子ぶんし模も式しき。 [27]柯林斯等人じん。据すえ报道，关节内ない注射ちゅうしゃmtDNA可か诱发体内たいない关节炎えん，提出ていしゅつmtDNA挤出在ざい RA疾病しっぺい发病机つくえ制せい中ちゅう的てき直接ちょくせつ作用さよう。[27]

与あずか核かく DNA 相しょう比ひ，线粒体たいDNA的てき特とく点てん是ぜ8-OHdG水平すいへい升ます高だか，这是氧化损伤的てき标志。 mtDNA中高なかだか含量的てき氧化损伤归因于mtDNA与あずかROS非常ひじょう接近せっきん，并且DNA修おさむ复机制せい相しょう对低效こう，可か导致DNA损伤的てき积累。 [28]

一般いっぱん，细胞凋亡受机体たい严格调控，膜まく破裂はれつ前まえ得え到いた及时清きよし除じょ，完成かんせい良性りょうせい反はん应过程ほど；而凋亡ほろび过多或ある清きよし除じょ受阻下か，细胞膜まく破裂はれつ时会释放游ゆう离核酸かくさん，激げき活かつ机つくえ体たい先天せんてん免疫めんえき系けい统而诱发炎症えんしょう反はん应。细胞坏死（necrosis）肇はじめ始はじめ于创伤及败血症しょう等とう，该过程ほど中ちゅう细胞肿胀并迅速そく破裂はれつ，释放大量たいりょう游ゆう离核酸かくさん等とう胞内成分せいぶん；程ほど序じょ性せい坏死（pyroptosis）时，炎ほのお性せい细胞为应对病原びょうげん体たい感染かんせん而释放游ゆう离核酸かくさん也都会かい激げき活かつ炎症えんしょう反はん应，参与さんよ炎症えんしょう过程。[29]

生物せいぶつ体たい遭受感染かんせん或ある损伤时，中性ちゅうせい粒つぶ细胞趋移至いたり该部位い，释放中性ちゅうせい粒つぶ细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs），其纤维网络中富とみ含DNA和わ抗菌こうきん蛋白たんぱく，可か捕捉ほそく并消灭病原びょうげん体たい。NETs释放过程类似程ほど序じょ性せい死亡しぼう（programmed cell death），又また不同ふどう于一般细胞凋亡或者坏死，遂とげ取ど医学いがく术语中ちゅう代表だいひょう细胞死亡しぼう的てき词尾“-osis”，以及“NET”为此过程命名めいめい为“释网凋亡（NETosis）”。NETosis除じょ中性ちゅうせい粒つぶ细胞外がい，也发生せい于肥大ひだい细胞、嗜碱性せい粒つぶ细胞、巨きょ噬细胞等细胞。NETosis过程中ちゅう，NETs释放通常つうじょう持じ续数小しょう时，并最终导致中性せい粒つぶ细胞溶解ようかい，形成けいせい数すう天てん之の后きさき即そく受脱氧核糖とう核酸かくさん酶I（DNase I）或ある巨きょ噬细胞清除じょ，过程中ちゅう所しょ释放游ゆう离核酸かくさん、蛋白たんぱく等とう易えき引起自身じしん免疫めんえき反はん应甚至いたり疾病しっぺい。另外，游ゆう离核酸かくさん通常つうじょう包つつみ裹于细胞外がい囊泡（extracellular vesicle）中ちゅう，以逃避とうひ酶降解かい，延のべ长炎症しょう持じ续时间，而自身じしん免疫めんえき疾病しっぺい患者かんじゃDNase I活性かっせい一般いっぱん较低，本身ほんみ核酸かくさん降くだ解かい能力のうりょく缓慢，更さら是ぜ雪上せつじょう加か霜しも[30][31]。

他た们表明ひょうめい，NETosis期き间的氧化爆ばく发可以氧化かmtDNA ，并且释放的てき氧化mtDNA本身ほんみ或ある与あずかTFAM复合，可か以产生せいI型がたIFN的てき显着诱导。[24]程ほど序じょ性せい细胞死亡しぼう过程中ちゅう产生的てき氧化mtDNA不ふ仅会激げき活かつTLR9 ，而且还与NRLP3炎症えんしょう小体こてい结合，导致促炎细胞因子いんし、 IL-1βべーた和わIL-18的てき产生。[32]MtDNA还可被ひ环GMP -AMP合ごう酶（cGAS）识别，cGAS 是ぜ一いち种胞质dsDNA传感器き，可か启动STING-IRF3依よ赖性途と径みち，进而协调I型がたIFN的てき产生。[33][34]

方法ほうほう

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收集しゅうしゅう与あずか纯化

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cfDNA 纯化很容易ようい因いん纯化过程中ちゅう血ち细胞破裂はれつ而受到污染。[35]因いん此，不同ふどう的てき纯化方法ほうほう可能かのう会かい导致 cfDNA 提ひっさげ取ど率りつ显着不同ふどう。[36][37]目前もくぜん，典型てんけい的てき纯化方法ほうほう包括ほうかつ通どおり过静せい脉穿刺せんし收集しゅうしゅう血液けつえき、离心沉淀细胞以及从血浆中提ひっさげ取ど cfDNA。从血浆中提つつみ cfDNA 的てき具体ぐたい方法ほうほう取と决于所しょ需的方案ほうあん。[38]

cfDNA 分析ぶんせき

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聚合酶链式しき反はん应

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一般いっぱん来らい说，cfDNA中ちゅう特定とくていDNA序列じょれつ的てき检测可か以通过两种方式しき完成かんせい；对血液えき中ちゅう存在そんざい的てき所有しょゆう cfDNA 进行序列じょれつ特とく异性检测（基もと于PCR）和わ一般基因组分析（DNA 测序）。[39]含有がんゆう来らい自じ肿瘤细胞的てきDNA的てきcfDNA的てき存在そんざい最初さいしょ是ぜ通どおり过对提ひさげ取的とりてきcfDNA中ちゅう的てき突变基もと因いん进行PCR扩增来き表おもて征せい的てき。[19]基もと于PCR的てきcfDNA分析ぶんせき通常つうじょう依よ赖于qPCR和かず数字すうじPCR的てき分析ぶんせき性せい质。这两种技术对于检测有限げん数量すうりょう的てき热点突变来らい说都是ぜ灵敏且具有ぐゆう成本なりもと效こう益えき的てき。因よし此，基き于PCR的てき检测方法ほうほう仍然是ぜcfDNA检测中ちゅう非常ひじょう重要じゅうよう的てき工具こうぐ。该方法的ほうてき局限きょくげん性せい在ざい于无法ほう检测ctDNA中ちゅう存在そんざい的てき较大结构变异，因いん此大规模并行下か一代测序也用于确定cfDNA中ちゅう的てきctDNA含量。

大だい规模并行测序

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大だい规模并行测序（MPS）允まこと许对 cfDNA 进行深度しんど测序。需要じゅよう这种深度しんど测序来らい检测血ち浆中低てい浓度的てき突变体たいctDNA。突变cfDNA分析ぶんせき通常つうじょう使用しよう两种主要しゅよう测序技わざ术：PCR扩增子こ测序[40]和わ混合こんごう捕と获测序じょ。[41]其他形式けいしき的てき遗传改あらため变可以使用しようctDNA进行分析ぶんせき（例れい如体细胞拷贝数すう改あらため变或遗传重じゅう排はい）。这里，主要しゅよう使用しよう基もと于非靶向测序的てき方法ほうほう，例れい如WGS或ある低てい覆くつがえ盖度WGS。

cfDNA 与あずか疾病しっぺい

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癌がん症しょう

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大だい多数たすう cfDNA 研究けんきゅう都と集中しゅうちゅう在ざい源みなもと自じ癌がん症しょう的てきDNA（ctDNA）。简而言ごと之の，癌がん细胞的てきDNA通どおり过细胞死亡しぼう、分泌ぶんぴつ或ある其他未知みち机つくえ制せい释放。[42]循环中ちゅう肿瘤细胞释放的てきcfDNA分数ぶんすう受到肿瘤大小だいしょう以及肿瘤阶段和わ类型的てき影かげ响。早期そうき癌がん症しょう和わ脑肿瘤こぶ是ぜ液体えきたい活かつ检最难检测的疾病しっぺい之の一いち。[43][44][45]

创伤

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急性きゅうせい钝性创伤[46]和かず烧伤患者かんじゃ中ちゅう已やめ检测到cfDNA升ます高だか。[47]在ざい这两种情况下，血ち浆中的てきcfDNA浓度与あずか损伤的てき严重程度ていど以及患者かんじゃ的てき结果相しょう关。

败血症しょう

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研究けんきゅう表明ひょうめい，ICU患者かんじゃ血ち浆中cfDNA的てき增加ぞうか是ぜ脓毒症しょう发病的てき一いち个指标。[48][49]由よし于ICU患者かんじゃ脓毒症しょう的てき严重程度ていど，可能かのう需要じゅよう进行进一步测试以确定cfDNA作さく为脓毒どく症しょう风险生物せいぶつ标志物的ぶってき功こう效こう范围。[5]

心こころ肌はだ梗塞こうそく

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显示出で心こころ肌はだ梗塞こうそく症状しょうじょう的てき患者かんじゃ的てきcfDNA水平すいへい升ます高だか。[50]这种升ます高だか与あずか患者かんじゃ两年内ない额外心こころ脏问题甚至いたり死亡しぼう率りつ的てき结果相しょう关。[51]

移植いしょく物ぶつ排斥はいせき反はん应

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外そと源げん cfDNA 已やめ被ひ证明存在そんざい于实体たい器官きかん移植いしょく患者かんじゃ的てき血ち浆中。该cfDNA来き自じ移植いしょく器官きかん，称しょう为dd-cfDNA（供きょう体たい来らい源げん的てきcfDNA）。 dd-cfDNA值在移植いしょく手しゅ术后最初さいしょ会かい出で现峰值（>5%），其值在ざい很大程度ていど上じょう取と决于移植いしょく的てき器官きかん，通常つうじょう会かい在ざい一周いっしゅう内ない下降かこう（<0.5%）。[52]如果宿主しゅくしゅ身体しんたい排斥はいせき移植いしょく器官きかん，则血液えき（血ち浆）中ちゅう的てきdd-cfDNA浓度将はた升ます至いたり比ひ无并发症者しゃ高だか 5 倍ばい以上いじょう的てき水平すいへい。dd-cfDNA的てき这种增加ぞうか可か以在任ざいにん何なん其他临床或ある生なま化か并发症しょう迹象之の前ぜん检测到。[52]除じょ了りょう血ち浆中的てきddcfDNA外がい，一些研究还关注ddcfDNA通どおり过尿液えき的てき排泄はいせつ。这在肾同种异体たい移植いしょく中ちゅう特とく别令人じん感かん兴趣。当とう使用しよう靶向下か一代测序测量 ddcfDNA 时，使用しよう群ぐん体からだ特とく异性全ぜん基もと因いん组SNP组合进行检测。 [53]在ざい文ぶん库制备过程ほど中なか，在ざいNGS之の前ぜん将しょう条じょう形がた码附加ふか到いた连接的てき接せっ头上，可か以实现绝对 ddcfDNA 定量ていりょう，而无需事先さき进行供きょう体たい基もと因いん分ぶん型がた。如果将はた cfDNA 拷贝的てき绝对数量すうりょう与あずか来らい自じ受者的てき ddcfDNA 相しょう对于 cfDNA 的てき分数ぶんすう结合起おこり来らい，以确定てい同どう种异体たい移植いしょく物ぶつ是ぜ否いや被ひ排斥はいせき，这已被ひ证明可か以提供ていきょう额外的てき临床益えき处。 [53]

治ち疗

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针对炎症えんしょう过程所しょ导致疼痛とうつう、发烧等とう症しょう，临床上じょう常つね使用しよう非ひ甾体类抗炎えん药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）降くだ低てい炎症えんしょう相しょう关疾病びょう发病率りつ和わ死亡しぼう率りつ，然しか而NSAID会かい抑制よくせい自身じしん免疫めんえき过程，其过度ど使用しよう或ある可か导致免疫めんえき抑制よくせい及并发症[54]。鉴于NSAID后きさき段だん拦截信号しんごう通路つうろ会かい引起较大副作用ふくさよう，阻断信号しんごう级联于上游ゆう势在必行，也因此游离核酸かくさん清きよし除じょ的てき治ち疗方法ほう逐渐崭露头脚。中山なかやま大学だいがく陈永明あかり教授きょうじゅ团队利用りよう阳离子こ纳米颗粒（cationic nanoparticles，cNP）清きよし除じょ风湿性せい关节炎えん患者かんじゃ体内たいない游ゆう离核酸かくさん，可か缓解关节肿胀、骨骼こっかく及软骨こつ损伤，也在银屑病びょう（psoriasis）治ち疗中取得しゅとく进展[55][56]。中国ちゅうごく科学かがく院生いんせい态环境さかい高分子こうぶんし材料ざいりょう重点じゅうてん实验室しつ陈学思おもえ院いん士し团队将はたPEI修おさむ饰到沸にえ石せき咪唑骨こつ架か得え到いた阳离子こ颗粒作さく为游离核酸かくさん清きよし除じょ剂，并在小しょう鼠ねずみ盲めくら肠结扎穿刺せんし（cecal ligation puncture）模型もけい中ちゅう见效，但ただし该cNP在ざい胎牛血清けっせい（Fetal Bovine Serum，FBS）存在そんざい下か由よし于蛋白しろ黏附而降低てい核酸かくさん结合能力のうりょく，仅能通どおり过增大ぞうだい给药找补，也因此较多た分布ぶんぷ于肝脏中，易えき受机体たい识别清きよし除じょ[57]。四川しせん大学だいがく华西口腔こうくう医院いいん赵蕾教授きょうじゅ等とう人じん包つつみ被ひ硒元素げんそ掺杂羟基磷灰石せき（ selenium-doped hydroxyapatite）纳米颗粒以聚酰胺胺（polyamidoamine，PAMAM），通つう过清除じょ游ゆう离核酸かくさん改善かいぜん牙きば周しゅう炎えん症状しょうじょう[58]。

未来みらい发展方向ほうこう

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cfDNA 提供ていきょう了りょう一いち种快速そく、简单、非ひ侵入しんにゅう性せい和重かずえ复性的てき采さい样方法ほう。这些生物せいぶつ学がく特とく征せい和わ采さい样的技わざ术可行ぎょう性せい相しょう结合，将はたcfDNA定位ていい为具有ぐゆう巨大きょだい用途ようと的てき潜在せんざい生物せいぶつ标志物ぶつ，例れい如用于自身じしん免疫めんえき性せい风湿病びょう和かず肿瘤。它还提供ていきょう了りょう一种潜在的生物标志物，与あずか侵入しんにゅう性せい组织活かつ检相比ひ，它具有ぐゆう自身じしん的てき优势，可か以作为检测移植いしょく排斥はいせき和わ免疫めんえき抑制よくせい优化的てき定量ていりょう措施。然しか而，该方法ほう在ざい样本类型（血ち浆/血清けっせい/滑すべり液えき/尿にょう液えき）、样本采さい集しゅう/处理方法ほうほう、游ゆう离或细胞表面ひょうめん结合 DNA、cfDNA 提ひっさげ取ど和わ cfDNA 定量ていりょう以及呈てい现和解わかい释方面ほうめん缺乏けつぼう统一性せい定量ていりょう cfDNA 结果。

cfDNA通どおり过荧光こう方法ほうほう定量ていりょう，例れい如PicoGreen染色せんしょく和わ紫むらさき外がい光こう谱法，更さら灵敏的てき是重これしげ复元件けん或ある看み家か基もと因いん的てき定量ていりょう聚合酶链反はん应（ PCR ；SYBR Green或あるTaqMan），或ある深度しんど测序方法ほうほう。循环核かく小体こてい是ぜ染色せんしょく质中ちゅう DNA 组织的てき主要しゅよう重じゅう复单位い，可か通どおり过酶联免疫めんえき吸附测定 ( ELISA ) 进行定量ていりょう。 [59]

数かず据すえ库

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NucPosDB：体からだ内うち核かく小体こてい定位ていい和かず游ゆう离 DNA 核かく小体こてい的てき数すう据すえ库 （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆）

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