DNA修復 しゅうふく (DNAしゅうふく、英 えい : DNA repair )とは、生物 せいぶつ 細胞 さいぼう において行 おこな われている、様々 さまざま な原因 げんいん で発生 はっせい するDNA 分子 ぶんし の損傷 そんしょう を修復 しゅうふく するプロセスのことである。DNA分子 ぶんし の損傷 そんしょう は、細胞 さいぼう の持 も つ遺伝 いでん 情報 じょうほう の変化 へんか あるいは損失 そんしつ をもたらすだけでなく、その構造 こうぞう を劇的 げきてき に変化 へんか させることでそこにコード化 か されている遺伝 いでん 情報 じょうほう の読 よ み取 と りに重大 じゅうだい な影響 えいきょう を与 あた えることがあり、DNA修復 しゅうふく は細胞 さいぼう が生存 せいぞん しつづけるために必要 ひつよう な、重要 じゅうよう なプロセスである。生物 せいぶつ 細胞 さいぼう にはDNA修復 しゅうふく を行 おこな う機構 きこう が備 そな わっており、これらをDNA修復 しゅうふく 機構 きこう 、あるいはDNA修復 しゅうふく 系 けい と呼 よ ぶ。
DNA修復 しゅうふく 率 りつ は細胞 さいぼう の病理 びょうり の決定 けってい に重要 じゅうよう である。
DNA分子 ぶんし の損傷 そんしょう は1日 にち 1細胞 さいぼう あたり最大 さいだい 50万 まん 回 かい 程度 ていど 発生 はっせい することが知 し られており、その原因 げんいん は、正常 せいじょう な代謝 たいしゃ 活動 かつどう に伴 ともな うもの(DNAポリメラーゼ によるDNA複製 ふくせい ミス)と環境 かんきょう 要因 よういん によるもの(紫外線 しがいせん など)がある。それぞれに対応 たいおう し、DNA修復 しゅうふく には定常 ていじょう 的 てき に働 はたら いているものと、環境 かんきょう 要因 よういん などによって誘 さそえ 起 おこ されるものがある。
DNA修復 しゅうふく 速度 そくど の細胞 さいぼう の加 か 齢 よわい に伴 ともな う低下 ていか や、環境 かんきょう 要因 よういん のよるDNA分子 ぶんし の損傷 そんしょう 増大 ぞうだい によりDNA修復 しゅうふく がDNA損傷 そんしょう の発生 はっせい に追 お いつかなくなると、
のいずれかの運命 うんめい をたどることになる。人体 じんたい においては、ほとんどの細胞 さいぼう が細胞 さいぼう 老化 ろうか の状態 じょうたい に達 たっ するが、修復 しゅうふく できないDNAの損傷 そんしょう が蓄積 ちくせき した細胞 さいぼう ではアポトーシスが起 お こる。この場合 ばあい 、アポトーシスは体内 たいない の細胞 さいぼう がDNAの損傷 そんしょう により癌 がん 化 か し、体 からだ 全体 ぜんたい が生命 せいめい の危険 きけん にさらされるのを防 ふせ ぐための「切 き り札 ふだ 」として機能 きのう している。
また、細胞 さいぼう が老化 ろうか 状態 じょうたい に達 たっ し、DNA修復 しゅうふく 機能 きのう の効率 こうりつ 低下 ていか をもたらすような遺伝子 いでんし 発現 はつげん 調節 ちょうせつ の変化 へんか が起 お こると、結果 けっか として病気 びょうき を引 ひ き起 お こす。細胞 さいぼう のDNA修復 しゅうふく 能力 のうりょく はその正常 せいじょう な機能 きのう の維持 いじ と、体 からだ 全体 ぜんたい の健康 けんこう の維持 いじ にとって重要 じゅうよう であり、また、寿命 じゅみょう に影響 えいきょう を及 およ ぼすと見 み られる遺伝子 いでんし の多 おお くがDNA損傷 そんしょう の修復 しゅうふく と保護 ほご に関連 かんれん している。
なお、配偶 はいぐう 子 こ におけるDNA修復 しゅうふく の失敗 しっぱい は継 つぎ 代 だい における変異 へんい の原因 げんいん となっており、これらは生物 せいぶつ における進化 しんか の速度 そくど に対 たい し影響 えいきょう を与 あた えている。
DNAの損傷 そんしょう は、細胞 さいぼう 内 ない における正常 せいじょう な代謝 たいしゃ の過程 かてい でも1細胞 さいぼう につき1日 にち あたり50,000 - 500,000回 かい の頻度 ひんど で発生 はっせい し、また、様々 さまざま な要因 よういん によりその発生 はっせい 頻度 ひんど が大 おお きく押 お し上 あ げられることもある。なお、損傷 そんしょう とは異 こと なるが、DNAの正 ただ しい複製 ふくせい 過程 かてい やその保持 ほじ に欠 か かせない、ヌクレオチド 塩基 えんき のプリン -ピリミジン 間 あいだ の適正 てきせい な対 たい 合 ごう と誤 あやま った対 たい 合 ごう の間 あいだ での平衡 へいこう は、高々 たかだか 10,000 - 100,000倍 ばい の比率 ひりつ しかなく、そのままではDNA分子 ぶんし の一 いち 次 じ 配列 はいれつ による遺伝 いでん 情報 じょうほう のコード化 か に要求 ようきゅう される高度 こうど な忠実 ちゅうじつ 度 ど には不十分 ふじゅうぶん である。
損傷 そんしょう が3,000,000,000個 こ (30億 おく 個 こ )の塩基 えんき 対 たい からなるヒトゲノム の0.0002%以下 いか に収 おさ まっている間 あいだ でも、癌 がん と密接 みっせつ に関連 かんれん する遺伝子 いでんし (がん抑制 よくせい 遺伝子 いでんし などの)へのたった一 ひと つの修復 しゅうふく されない損傷 そんしょう により、破滅 はめつ 的 てき な結果 けっか をもたらすこともある。
核 かく とミトコンドリアにおけるDNA損傷 そんしょう の違 ちが い
編集 へんしゅう
ヒト および真 ま 核 かく 生物 せいぶつ においては一般 いっぱん に、DNAは細胞 さいぼう 内 ない において核 かく とミトコンドリア の二 ふた つの領域 りょういき に存在 そんざい する。
核 かく 内 ない に存在 そんざい するDNA(核 かく DNA:nDNA)は、ヒストン と呼 よ ばれるビーズ状 じょう の蛋白質 たんぱくしつ に巻 ま き付 つ き、染色 せんしょく 体 たい として知 し られる大 だい 規模 きぼ な団 だん 粒 つぶ 構造 こうぞう を形成 けいせい し、保護 ほご された状態 じょうたい で存在 そんざい している。nDNAにコード化 か されている遺伝 いでん 情報 じょうほう を読 よ み出 だ す必要 ひつよう がある場合 ばあい は、必要 ひつよう となった区間 くかん だけが解 と きほぐされ、読 よ まれ、再 ふたた び巻 ま きなおされて保護 ほご された状態 じょうたい となる。
ミトコンドリア内 ない に存在 そんざい するDNA(ミトコンドリアDNA :mtDNA)は、ヒストンとの複 ふく 合体 がったい を形成 けいせい することなく単一 たんいつ あるいは複数 ふくすう のコピーからなる環状 かんじょう DNAとして存在 そんざい している。ヒストン蛋白質 たんぱくしつ によって与 あた えられる構造 こうぞう 的 てき な保護 ほご を欠 か いているため、結果 けっか として、mtDNAはnDNAに比 くら べてはるかに損傷 そんしょう を受 う けやすくなっている。加 くわ えて、ミトコンドリアは内部 ないぶ で定常 ていじょう 的 てき に生産 せいさん されているATP のために非常 ひじょう に強 つよ い酸化 さんか 的 てき 環境 かんきょう となっており、これも、mtDNAをさらに損傷 そんしょう を受 う けやすいものにしている。ヒトのmtDNAは13種 しゅ のタンパク質 たんぱくしつ に関 かん する遺伝 いでん 情報 じょうほう をもっているが、これらの遺伝 いでん 情報 じょうほう が破壊 はかい され、機能 きのう 不全 ふぜん を起 お こしたミトコンドリアはアポトーシスを活性 かっせい 化 か することがある。
DNA損傷 そんしょう の原因 げんいん は、以下 いか のように分類 ぶんるい することが出来 でき る。
正常 せいじょう な代謝 たいしゃ に伴 ともな って副 ふく 生 せい する活性 かっせい 酸素 さんそ による攻撃 こうげき といった細胞 さいぼう 内 ない に起因 きいん するもの。
環境 かんきょう 由来 ゆらい のもの。
損傷 そんしょう を受 う けたDNAの複製 ふくせい により、損傷 そんしょう を受 う けた側 がわ のDNAはこの不正 ふせい となった塩基 えんき の対 たい を"正式 せいしき に"DNAの中 なか に導入 どうにゅう する。この正式 せいしき に組 く み込 こ まれた"不正 ふせい "な塩基 えんき 対 たい は次 つぎ の世代 せだい の細胞 さいぼう で固定 こてい され、変化 へんか したDNA配列 はいれつ として永久 えいきゅう に保存 ほぞん される。この配列 はいれつ の変化 へんか が突然変異 とつぜんへんい の原因 げんいん である。
DNAの損傷 そんしょう はDNAの二 に 重 じゅう ラセンといった二 に 次 じ 構造 こうぞう よりもむしろ一 いち 次 じ 構造 こうぞう に影響 えいきょう を与 あた えるものが多 おお い。これらは以下 いか のように分類 ぶんるい される。
塩基 えんき の変化 へんか
塩基 えんき の酸化 さんか (例 たと えば、8-オキソ-7,8-ジヒドログアニン の生成 せいせい )や
塩基 えんき のメチル化 か (例 たと えば、7-メチルグアニンの生成 せいせい )
塩基 えんき の加水 かすい 分解 ぶんかい (例 たと えば、プリン塩基 えんき やピリミジン塩基 えんき の脱 だつ 離 はなれ )
塩基 えんき の不正 ふせい 対 たい 合 ごう 。DNAの複製 ふくせい において、新 あたら しく生成 せいせい されるDNA鎖 くさり 上 じょう に不正 ふせい な塩基 えんき が編 あ みこまれるために生 しょう じる。
重複 じゅうふく
脱 だつ アミノ化 か (例 たと えば、シトシン からウラシル へ、あるいは、アデニン からヒポキサンチン への変化 へんか )
ヌクレオチド の挿入 そうにゅう 、あるいは欠 かけ 失 しつ
類似 るいじ 塩基 えんき の取 と り込 こ み
紫外線 しがいせん によるチミン 二 に 量 りょう 体 たい の形成 けいせい
鎖 くさり の切断 せつだん
電離 でんり 製 せい 放射線 ほうしゃせん による切断 せつだん
核酸 かくさん の骨格 こっかく 部分 ぶぶん に取 と り込 こ まれた放射 ほうしゃ 性 せい 物質 ぶっしつ の崩壊 ほうかい
酸化 さんか 的 てき フリーラジカル の生成 せいせい
架橋 かきょう
同 どう 一 いち 鎖 くさり 上 じょう の塩基 えんき 対 たい 同士 どうし の架橋 かきょう
対向 たいこう する塩基 えんき 対 たい 同士 どうし での架橋 かきょう
蛋白質 たんぱくしつ との架橋 かきょう (例 たと えばヒストンなど)
細胞 さいぼう においては、遺伝子 いでんし としてコード化 か されている情報 じょうほう の保全 ほぜん 性 せい や可用性 かようせい を妨 さまた げるようなDNAの損傷 そんしょう は無視 むし することが出来 でき ない。このため、DNAに加 くわ えられる様々 さまざま な形式 けいしき の損傷 そんしょう に対応 たいおう し、失 うしな われた情報 じょうほう を置 お き換 か えるために修復 しゅうふく の機構 きこう は増加 ぞうか し、発展 はってん していった。
損傷 そんしょう によって変化 へんか し、失 うしな われた情報 じょうほう を修復 しゅうふく するためには、正 ただ しい情報 じょうほう を、損傷 そんしょう を受 う けていない版 はん であるDNAの相補 そうほ 鎖 くさり か、姉妹 しまい 染色 せんしょく 体 たい から作 つく り出 だ さなければならず、これらの情報 じょうほう を利用 りよう しなければ修復 しゅうふく することが出来 でき ない。
損傷 そんしょう を受 う けたDNAは、細胞 さいぼう 内 ない で素早 すばや く検出 けんしゅつ することが出来 でき るような形状 けいじょう に変化 へんか する。特定 とくてい のDNA修復 しゅうふく に関連 かんれん する分子 ぶんし は損傷 そんしょう を受 う けた部位 ぶい あるいはその近 ちか くに結合 けつごう し、他 た の分子 ぶんし の結合 けつごう や複 ふく 合体 がったい の形成 けいせい を誘導 ゆうどう し、修復 しゅうふく を可能 かのう にする。関係 かんけい する分子 ぶんし の種類 しゅるい と修復 しゅうふく の機構 きこう は以下 いか の条件 じょうけん により決 き まる。
DNA分子 ぶんし の損傷 そんしょう の様式 ようしき
細胞 さいぼう の老化 ろうか の状態 じょうたい
細胞 さいぼう 周期 しゅうき のどの状態 じょうたい にあるか
DNA二 に 重 じゅう ラセンの一方 いっぽう の鎖 くさり への損傷 そんしょう においては、様々 さまざま なDNA修復 しゅうふく の機構 きこう が存在 そんざい する。以下 いか のような様式 ようしき が含 ふく まれる。
損傷 そんしょう の直接 ちょくせつ 消去 しょうきょ 。特定 とくてい の損傷 そんしょう 様式 ようしき に対 たい して特 とく 化 か し、損傷 そんしょう を直接 ちょくせつ 復元 ふくげん する修復 しゅうふく 機構 きこう 。例 たと えば、メチルグアニンメチル基 もと 転移 てんい 酵素 こうそ (methyl guanine methyl transferase: MGMT) によるグアニン からのメチル基 もと の除去 じょきょ 、あるいは細菌 さいきん や植物 しょくぶつ に加 くわ え、有 ゆう 胎盤 たいばん 哺乳類 ほにゅうるい 以外 いがい の動物 どうぶつ などに見 み られる光 ひかり 回復 かいふく 酵素 こうそ (photolyase) による、紫外線 しがいせん 照射 しょうしゃ などにより生 しょう じたピリミジン 二 に 量 りょう 体 たい の単 たん 量 りょう 体 たい への開 ひらき 裂 きれ と復元 ふくげん が含 ふく まれる。この光 ひかり 回復 かいふく 酵素 こうそ (フォトリアーゼ )は、可視 かし 光 こう の紫色 むらさきいろ や青色 あおいろ を利用 りよう してピリミジン二 に 量 りょう 体 たい の相補 そうほ DNA の修復 しゅうふく を行 おこな っている。
除去 じょきょ 修復 しゅうふく 機構 きこう 。損傷 そんしょう を受 う けたヌクレオチドを除去 じょきょ し、損傷 そんしょう を受 う けていない鎖 くさり の情報 じょうほう を元 もと に修復 しゅうふく する機構 きこう 。
塩基 えんき 除去 じょきょ 修復 しゅうふく (base excision repair: BER)。アルキル化 か (メチル化 か など)あるいは脱 だつ アミノ化 か による損傷 そんしょう を修復 しゅうふく する機構 きこう で、単一 たんいつ の塩基 えんき 対 たい に対 たい する障害 しょうがい を修復 しゅうふく する。
ヌクレオチド除去 じょきょ 修復 しゅうふく (nucleotide excision repair: NER)。紫外線 しがいせん によるものを含 ふく め、数 すう 十 じゅう 塩基 えんき 対 たい に及 およ ぶ比較的 ひかくてき 大 だい 規模 きぼ な、二 に 重 じゅう 鎖 くさり を歪 いが ませるような損傷 そんしょう に対 たい し行 おこな われる修復 しゅうふく 。
ミスマッチ修復 しゅうふく (mismatch repair: MMR、不正 ふせい 対 たい 合 ごう 修復 しゅうふく とも)。DNA複製 ふくせい の際 さい に生 しょう じた誤 あやま りの修正 しゅうせい で、単一 たんいつ - 5塩基 えんき 対 たい 程度 ていど の対 たい 合 ごう しない部位 ぶい の修復 しゅうふく を行 おこな う。
校正 こうせい 修復 しゅうふく (proof-reading repair)。DNAの複製 ふくせい に平行 へいこう して行 おこな われる単 たん 塩基 えんき 対 たい のミスマッチ修復 しゅうふく 。大腸菌 だいちょうきん の場合 ばあい DNAポリメラーゼにより行 おこな われるが、哺乳類 ほにゅうるい のそれには同様 どうよう の機構 きこう は無 な く、他 た の酵素 こうそ によると考 かんが えられている。この修復 しゅうふく 機構 きこう により、複製 ふくせい 時 じ に発生 はっせい する不正 ふせい 対 たい 合 ごう は100,000,000 - 10,000,000,000に1回 かい の頻度 ひんど に抑 おさ えられている。
一本 いっぽん 鎖 くさり 切断 せつだん 修復 しゅうふく (あるいは単 たん 鎖 くさり 切断 せつだん 修復 しゅうふく )。酸化 さんか により生 しょう じた、DNAの一方 いっぽう の鎖 くさり のみの切断 せつだん した部分 ぶぶん を再 さい 結合 けつごう させる修復 しゅうふく 。
組 くみ 換 か え修復 しゅうふく
なお、レトロウイルス の持 も つ逆 ぎゃく 転写 てんしゃ 酵素 こうそ には校正 こうせい 修復 しゅうふく の機能 きのう が無 な く、これがレトロウイルスの極 きわ めて早 はや い変異 へんい の原因 げんいん となっている。レトロウイルスにおいて見 み られる、表面 ひょうめん を構成 こうせい する蛋白質 たんぱくしつ の構造 こうぞう も変異 へんい や、ヒト免疫 めんえき 不全 ふぜん ウイルス における抗 こう レトロウイルス剤 ざい 耐 たい 性 せい 獲得 かくとく との関係 かんけい も指摘 してき される。
分裂 ぶんれつ する細胞 さいぼう にとって、特 とく に重大 じゅうだい なDNA損傷 そんしょう の様式 ようしき が、DNA二 に 重 じゅう ラセンの両方 りょうほう の鎖 くさり が切断 せつだん されてしまう障害 しょうがい で、この障害 しょうがい を修復 しゅうふく する機構 きこう には二 に 種類 しゅるい ある。一 ひと つは一般 いっぱん に良 よ く知 し られている相 あい 同 どう 組 くみ 換 か え で、もう一 ひと つは非 ひ 相 あい 同 どう 末端 まったん 再 さい 結合 けつごう である。
相 あい 同 どう 組 くみ 換 か え (homologous recombination: HR)の場合 ばあい 、切断 せつだん 部 ぶ の修復 しゅうふく の際 さい に用 もち いる鋳型 いがた としてまったく同一 どういつ か、よく似 に た配列 はいれつ をもつゲノム を利用 りよう する。この機構 きこう は細胞 さいぼう 周期 しゅうき において、DNAの複製 ふくせい 中 ちゅう か、または複製 ふくせい 終了 しゅうりょう 後 ご の間 あいだ において主 おも に用 もち いられると考 かんが えられている。 これは損傷 そんしょう を受 う けた染色 せんしょく 体 たい の修復 しゅうふく が、新 あたら しく作成 さくせい された相 あい 同 どう な配列 はいれつ を持 も つ姉妹 しまい 染色 せんしょく 分 ぶん 体 からだ を利用 りよう することで可能 かのう になるからである。 ヒトゲノム では繰 く り返 かえ し配列 はいれつ が多 おお く、利用 りよう 可能 かのう な同一 どういつ な配列 はいれつ を多 おお く含 ふく んでいる。これらの他 ほか の配列 はいれつ との間 あいだ で交差 こうさ して起 お こる組 くみ 換 か えにおいては問題 もんだい を起 お こすことが多 おお く、結果 けっか として染色 せんしょく 体 たい の転 てん 座 ざ (chromosomal translocation) や他 た の染色 せんしょく 体 たい 再 さい 編成 へんせい を引 ひ き起 お こすことがある。
この修復 しゅうふく プロセスの原因 げんいん である酵素 こうそ 的 てき な機構 きこう は、減数 げんすう 分裂 ぶんれつ 中 なか の生殖 せいしょく 細胞 さいぼう における染色 せんしょく 体 たい 交差 こうさ の原因 げんいん である機構 きこう とほとんど同 おな じである。
非 ひ 相 あい 同 どう 末端 まったん 再 さい 結合 けつごう (Non-Homologous End-Joining: NHEJ) は、本質 ほんしつ 的 てき には損傷 そんしょう により生 しょう じた二 ふた つの末端 まったん をつなぐ機構 きこう であるが、このプロセスではDNA配列 はいれつ がしばしば失 うしな われるため、修復 しゅうふく が変異 へんい の原因 げんいん となることがある。 NHEJは細胞 さいぼう 周期 しゅうき のすべての段階 だんかい で実行 じっこう 可能 かのう であるが、DNA複製 ふくせい 前 まえ の、姉妹 しまい 染色 せんしょく 分 ぶん 体 からだ を利用 りよう した相 あい 同 どう 組 くみ 換 か えが不可能 ふかのう な段階 だんかい では主 しゅ として起 お こる。ヒトあるいは他 た の多 た 細胞 さいぼう 生物 せいぶつ などの、遺伝子 いでんし ではないDNA、いわゆる "ジャンクDNA "がかなりの部分 ぶぶん を占 し めるようになったゲノムを持 も つ細胞 さいぼう においては、この変異 へんい を引 ひ き起 お こす修復 しゅうふく も、姉妹 しまい 染色 せんしょく 体 たい 以外 いがい の配列 はいれつ との相 あい 同 どう 組 くみ 換 か えに比 くら べ、問題 もんだい が少 すく ない傾向 けいこう にある。
また、NHEJにおいて利用 りよう される酵素 こうそ 的 てき な機構 きこう は、B細胞 さいぼう において、免疫 めんえき 系 けい の抗体 こうたい 産 さん 生 せい における抗体 こうたい の可変 かへん 部 ぶ 領域 りょういき 遺伝子 いでんし (VDJ) の組 くみ 替 が えで、RAG蛋白質 たんぱくしつ (RAG proteins) によって作 つく られた切断 せつだん 点 てん の再 さい 結合 けつごう に利用 りよう されている。
紫外線 しがいせん 照射 しょうしゃ などにより高度 こうど にDNAが損傷 そんしょう を受 う けると、これに対応 たいおう するため、一斉 いっせい に各種 かくしゅ 蛋白質 たんぱくしつ の合成 ごうせい を始 はじ めることが知 し られている。この反応 はんのう をSOS応答 おうとう (SOS response) と呼 よ ぶ。大腸菌 だいちょうきん においては、DNA修復 しゅうふく に関 かか わる多 おお くの酵素 こうそ は、それをコードする遺伝子 いでんし の上流 じょうりゅう にSOSボックスなる配列 はいれつ をもち、平時 へいじ は恒常 こうじょう 的 てき に発現 はつげん しているLexAというリプレッサーがここに結合 けつごう し、転写 てんしゃ が阻害 そがい されている。RecAがDNA損傷 そんしょう に応 おう じて生 しょう じる一本 いっぽん 鎖 くさり DNAに結合 けつごう することで活性 かっせい 化 か すると、LexAの自己 じこ プロテアーゼ活性 かっせい を亢進 こうしん し、細胞 さいぼう 内 ない のLexAの濃度 のうど が減少 げんしょう し、DNA修復 しゅうふく 酵素 こうそ が発現 はつげん する。このようにして合成 ごうせい されたDNA修復 しゅうふく 酵素 こうそ により行 おこな われるDNA修復 しゅうふく をSOS修復 しゅうふく と呼 よ ぶ。なお、SOS応答 おうとう は多 おお くの細胞 さいぼう に認 みと められる反応 はんのう で、特 とく に大腸菌 だいちょうきん のものが良 よ く研究 けんきゅう されている。
SOS応答 おうとう により誘導 ゆうどう されるDNAポリメラーゼは、大腸菌 だいちょうきん ではポリメラーゼⅣ、ポリメラーゼⅤが知 し られており、これらは普段 ふだん 複製 ふくせい を行 おこな っている複製 ふくせい ポリメラーゼと違 ちが い3'-5'エキソヌクレアーゼ 活性 かっせい (校正 こうせい 機能 きのう )を持 も たず、また、SOS修復 しゅうふく のために誘導 ゆうどう されるDNA修復 しゅうふく は通常 つうじょう の塩基 えんき とは立体 りったい 構造 こうぞう の異 こと なる損傷 そんしょう 塩基 えんき に対 たい して塩基 えんき を挿入 そうにゅう する必要 ひつよう 性 せい から、複製 ふくせい ポリメラーゼと比 くら べ、塩基 えんき 対 たい を形成 けいせい する活性 かっせい 部位 ぶい が"ゆるい"構造 こうぞう となっており、ワトソン・クリック塩基 えんき 対 たい に従 したが わない塩基 えんき 対 たい (例 たと えばフーグスティーン塩基 えんき 対 たい )を形成 けいせい するなどということも多 おお い。このため、SOS応答 おうとう により誘導 ゆうどう されるDNAの修復 しゅうふく は、必然 ひつぜん 的 てき に誤 あやま りの多 おお いものとなる。
結果 けっか として、SOS応答 おうとう により、環境 かんきょう の変化 へんか に伴 ともな い多量 たりょう に発生 はっせい したDNA損傷 そんしょう を迅速 じんそく に修復 しゅうふく することが出来 でき る。また、同時 どうじ にゲノムの変異 へんい をもたらすが、これは長期 ちょうき 的 てき には、環境 かんきょう に適応 てきおう した新 あたら しい変異 へんい 株 かぶ の発生 はっせい をもたらすことで有利 ゆうり に働 はたら くと考 かんが えられる。
複製 ふくせい 後 ご 修復 しゅうふく と転写 てんしゃ に共役 きょうやく した修復 しゅうふく
紫外線 しがいせん 照射 しょうしゃ により生 しょう じる塩基 えんき 二 に 量 りょう 体 たい はNERによって修復 しゅうふく させる。しかし、NERのみでは紫外線 しがいせん による損傷 そんしょう のひとつであるCPD(シクロブタン型 がた ピリミジン二 に 量 りょう 体 たい :cyclobutane pyrimidine dimer)を完全 かんぜん に取 と り除 のぞ くことは難 むずか しく、損傷 そんしょう 発生 はっせい から24時間 じかん 経 た っても、転写 てんしゃ を受 う ける領域 りょういき 、受 う けない領域 りょういき に関 かか わらずゲノムに多 おお くの損傷 そんしょう が残 のこ っていることが示 しめ されている[ 1] 。そのため、複製 ふくせい や転写 てんしゃ の途中 とちゅう でポリメラーゼが損傷 そんしょう に遭遇 そうぐう し、反応 はんのう が完了 かんりょう できない事態 じたい に陥 おちい る。これは、染色 せんしょく 体 たい 異常 いじょう や細胞 さいぼう 死 し 、転写 てんしゃ 産 さん 物量 ぶつりょう の激減 げきげん によるあらゆる代謝 たいしゃ の異常 いじょう を引 ひ き起 お こすため、生物 せいぶつ にとって非常 ひじょう に有害 ゆうがい である。特 とく に紫外線 しがいせん 損傷 そんしょう は生物 せいぶつ が日光 にっこう の下 した にいる以上 いじょう は常 つね に発生 はっせい するため、損傷 そんしょう 残存 ざんそん によるこのような危機 きき を回避 かいひ するためには、複製 ふくせい や転写 てんしゃ を行 おこな う際 さい に紫外線 しがいせん 損傷 そんしょう がDNA上 じょう に残 のこ っていても、どうにか複製 ふくせい ・転写 てんしゃ を無事 ぶじ に完了 かんりょう させることが求 もと められる。
生物 せいぶつ はこうした危機 きき から自 みずか らを防御 ぼうぎょ するため、転写 てんしゃ に共役 きょうやく した修復 しゅうふく (TCR)とPRR(Post-replication Repair:複製 ふくせい 後 ご 修復 しゅうふく )と呼 よ ばれる機構 きこう をもっている。前者 ぜんしゃ は、RNAポリメラーゼが損傷 そんしょう に遭遇 そうぐう したときに、NERが活性 かっせい 化 か されて転写 てんしゃ 反応 はんのう 進行 しんこう 中 ちゅう の鋳型 いがた 鎖 くさり から速 すみ やかに損傷 そんしょう を除去 じょきょ する機構 きこう である。後者 こうしゃ のPRRは、修復 しゅうふく のための機構 きこう ではなく、DNAポリメラーゼが損傷 そんしょう に遭遇 そうぐう し複製 ふくせい フォークが停止 ていし したときに、通常 つうじょう の複製 ふくせい 反応 はんのう とは異 こと なるいくつかの経路 けいろ によって損傷 そんしょう の存在 そんざい する塩基 えんき の複製 ふくせい を行 おこな い、複製 ふくせい をひとまず完了 かんりょう させる機構 きこう であり、ゲノムに残存 ざんそん した損傷 そんしょう は後 ご から別 べつ の機構 きこう により修復 しゅうふく される。
PRRは、酵母 こうぼ を用 もち いた研究 けんきゅう で、相 あい 同 どう 組 く み換 か え(HR:Homologues Recombination)により複製 ふくせい を行 おこな う経路 けいろ (Rad51-dependent pathway)とRad6に依存 いぞん する経路 けいろ が存在 そんざい することがわかっており、更 さら に後者 こうしゃ は、テンプレートスイッチと呼 よ ばれる無傷 むきず の姉妹 しまい 鎖 くさり を使 つか って複製 ふくせい を行 おこな う経路 けいろ と損傷 そんしょう の残 のこ っているDNA鎖 くさり を鋳型 いがた に強行 きょうこう 的 てき に複製 ふくせい 反応 はんのう を進 すす める経路 けいろ (TLS: Translesion Synthesis, 損傷 そんしょう 乗 の り越 こ え複製 ふくせい )があることが明 あき らかになっている。TLS以外 いがい の経路 けいろ では、損傷 そんしょう の無 な いDNA鎖 くさり を鋳型 いがた として複製 ふくせい を行 おこな うため、本質 ほんしつ 的 てき に無 む 謬であるが、TLSは損傷 そんしょう DNAを鋳型 いがた にして複製 ふくせい を進 すす める性質 せいしつ 上 じょう 、誤謬 ごびゅう が生 しょう じやすく、それゆえに普段 ふだん の複製 ふくせい 時 じ には機能 きのう しないように厳密 げんみつ に制御 せいぎょ されている。
Rad6依存 いぞん 的 てき な経路 けいろ では、無 む 謬性(error-free)の複製 ふくせい が行 おこな われるかTLSによる誤 あやま りがち(error-prone)な複製 ふくせい が行 おこな われるかは、PCNAの翻訳 ほんやく 後 ご 修飾 しゅうしょく (Post-replicational modification)によって制御 せいぎょ されている。Rad6-Rad18依存 いぞん 的 てき に164番目 ばんめ のリジン残 ざん 基 もと がモノユビキチン化 か されるとTLSが行 おこな われ、その後 ご Rad5依存 いぞん 的 てき にポリユビキチン化 か が行 おこな われるとテンプレートスイッチによる無 む 謬性複製 ふくせい が行 おこな われる。[ 2]
TLSは、損傷 そんしょう 塩基 えんき を鋳型 いがた に強行 きょうこう 的 てき に複製 ふくせい を行 おこな う機構 きこう である。これを担 にな っているタンパク質 たんぱくしつ 群 ぐん には、ユビキチン化 か に関 かか わる酵素 こうそ やDNAの滑 すべ る留 と め金 がね (Sliding Clamp)として働 はたら くPCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen:増殖 ぞうしょく 細胞 さいぼう 核 かく 抗原 こうげん )の他 ほか 、ポリメラーゼ活性 かっせい を持 も つ酵素 こうそ 群 ぐん (TLSポリメラーゼ)がある。TLSを担 にな うポリメラーゼは、それの発見 はっけん 以前 いぜん に知 し られていた大腸菌 だいちょうきん のポリメラーゼⅠ・Ⅱ・Ⅲやポリメラーゼα あるふぁ , δ でるた , ε いぷしろん などとは塩基 えんき 配列 はいれつ 、構造 こうぞう ともに配列 はいれつ 類似 るいじ 性 せい が低 ひく く、一方 いっぽう でTLSポリメラーゼ間 あいだ ではコンセンサス配列 はいれつ も見出 みだ せ、構造 こうぞう 的 てき にも相 あい 同性 どうせい があった。そこで、これらのポリメラーゼはそれまでに発見 はっけん されていたポリメラーゼとは別 べつ に、新 あたら しくYファミリーポリメラーゼとして分類 ぶんるい された。[ 3]
TLSポリメラーゼとして主 おも なものは、
Rev1
Yファミリーポリメラーゼ。脱 だつ 塩基 えんき 部位 ぶい に対 たい してシトシンを1つ挿入 そうにゅう できるが、伸長 しんちょう はできない。
ポリメラーゼη いーた
Yファミリーに属 ぞく し、紫外線 しがいせん によって生 しょう じる主 おも な損傷 そんしょう であるシクロブタン型 がた ピリミジン二 に 量 りょう 体 からだ を唯一 ゆいいつ 正確 せいかく にかつ効率 こうりつ 良 よ く乗 の り越 こ えられ、その他 た の損傷 そんしょう 塩基 えんき も大概 たいがい は正確 せいかく に乗 の り越 こ えられることから正確 せいかく なTLSを行 おこな うために必須 ひっす なポリメラーゼだと考 かんが えられている。また、体 からだ 細胞 さいぼう 超 ちょう 変異 へんい (Somatic Hyper Mutation)に、つまり免疫 めんえき 系 けい に関 かか わっていることがわかっている。
ポリメラーゼι いおた
Yファミリーに属 ぞく する。Polη いーた のパラログ。in vitroでの解析 かいせき により、(6-4)光 ひかり 産物 さんぶつ のような嵩 かさ 高 たか い損傷 そんしょう を低 てい 効率 こうりつ ながら乗 の り越 こ えられることが示唆 しさ されている。また、塩基 えんき 除去 じょきょ 修復 しゅうふく (BER)に関 かか わっていることが示唆 しさ されている。
ポリメラーゼκ かっぱ
Yファミリー。CPDは乗 の り越 こ えられないものの、4-OHEN-dCのような嵩 かさ 高 たか い損傷 そんしょう を誤 あやま りながらも乗 の り越 こ え[ 4] 、ベンゾ[a]ピレンの付加 ふか した塩基 えんき も乗 の り越 こ えられる。
ポリメラーゼζ ぜーた
Bファミリー。Rev3, Rev7のヘテロ二 に 量 りょう 体 たい であり、比較的 ひかくてき プロセッシブ(Processivityとは、DNAから外 はず れずに複製 ふくせい を続 つづ ける性能 せいのう のことである)である。誤 あやま って塩基 えんき 対 たい を形成 けいせい した末端 まったん からヌクレオチド鎖 くさり の伸長 しんちょう を行 おこな ってしまうことから、変異 へんい の固定 こてい に関 かか わっている可能 かのう 性 せい がある。
ポリメラーゼη いーた と色 いろ 素性 すじょう 乾 いぬい 皮 かわ 症 しょう バリアント群 ぐん (XPV)
編集 へんしゅう
TLSポリメラーゼの中 なか でも、特 とく にポリメラーゼη いーた は詳細 しょうさい な解析 かいせき が進 すす んでいる。Polη いーた の遺伝子 いでんし 産物 さんぶつ は、ヒトにおいては、劣性 れっせい の遺伝 いでん 病 びょう である色 いろ 素性 すじょう 乾 いぬい 皮 かわ 症 しょう のバリアント群 ぐん (XPV;後述 こうじゅつ )の責任 せきにん 遺伝子 いでんし 産物 さんぶつ として同定 どうてい ・単 たん 離 はな されている。[ 5] [ 6] XP-V患者 かんじゃ は、日光 にっこう 過敏 かびん 症 しょう の症状 しょうじょう を呈 てい し、日光 にっこう 露光 ろこう 部 ぶ にメラノーマや基底 きてい 細胞 さいぼう 上皮 じょうひ 癌 がん などの皮膚 ひふ 癌 がん を生 しょう じる。また、患者 かんじゃ 由来 ゆらい の細胞 さいぼう は、DNA複製 ふくせい が不完全 ふかんぜん となり短 みじか いDNAが多 おお く検出 けんしゅつ される[ 7] 。多 おお くの場合 ばあい ポリメラーゼη いーた のC末端 まったん 側 がわ を大 おお きく欠損 けっそん しており、C末端 まったん に存在 そんざい する核 かく 移行 いこう シグナル (NLS)を発現 はつげん しておらず、この場合 ばあい はこの酵素 こうそ が核 かく 内 ない に移行 いこう できないことがXPVの原因 げんいん であると考 かんが えられる。[ 8] また、全長 ぜんちょう のPolη いーた の転写 てんしゃ 産物 さんぶつ (mRNA)を持 も ち、NLSやC末端 まったん 側 がわ に存在 そんざい する複製 ふくせい 装置 そうち への局在 きょくざい に必要 ひつよう な120aaを欠損 けっそん していないPolη いーた を発現 はつげん していることが期待 きたい されるXPV患者 かんじゃ もいるが、全長 ぜんちょう の遺伝子 いでんし 産物 さんぶつ を発現 はつげん していても、ポリメラーゼ活性 かっせい を担 にな うN末端 まったん 側 がわ の領域 りょういき にdeletionやpoint mutationが入 はい っており、正常 せいじょう に損傷 そんしょう 乗 の り越 こ えポリメラーゼとしての活性 かっせい を発揮 はっき できていないことが発症 はっしょう の原因 げんいん だと考 かんが えられる。[ 9]
マウスPolη いーた のC末端 まったん 側 がわ を大 おお きく欠 かけ 失 しっ させたマウスも作成 さくせい されており、個体 こたい を使 つか った実験 じっけん では、紫外線 しがいせん 照射 しょうしゃ によって皮膚 ひふ 癌 がん を高 こう 頻度 ひんど に生 しょう じるなどXP-Vのモデルとして有用 ゆうよう である[ 10] 。また、POLHノックアウトマウス の培養 ばいよう 細胞 さいぼう を使 つか った研究 けんきゅう では、紫外線 しがいせん 照射 しょうしゃ 後 ご のDNA上 じょう に変異 へんい が蓄積 ちくせき することもわかっている。
DNA修復 しゅうふく の頻度 ひんど と細胞 さいぼう 病理 びょうり
編集 へんしゅう
細胞 さいぼう の老化 ろうか とともに、DNAの損傷 そんしょう の発生 はっせい 頻度 ひんど がDNA修復 しゅうふく の速度 そくど を追 お い抜 ぬ くようになり、修復 しゅうふく が追 お いつかずに損傷 そんしょう が蓄積 ちくせき する。結果 けっか として蛋白質 たんぱくしつ 合成 ごうせい が減少 げんしょう する。細胞 さいぼう 内 ない の蛋白質 たんぱくしつ が多 おお くの生命 せいめい 維持 いじ のために消耗 しょうもう すると、細胞 さいぼう 自体 じたい が次第 しだい に損傷 そんしょう を受 う け、ついには死滅 しめつ する。体 からだ の各 かく 器官 きかん において、多 おお くの細胞 さいぼう がそのような状態 じょうたい に達 たっ すると、器官 きかん 自体 じたい の能力 のうりょく を弱 よわ め、そして、次第 しだい に病気 びょうき の症状 しょうじょう となって現 あらわ れるようになる。
動物 どうぶつ 実験 じっけん による研究 けんきゅう において、DNA修復 しゅうふく に関連 かんれん する遺伝子 いでんし の発現 はつげん を抑制 よくせい させたところ、老化 ろうか が加速 かそく され、老化 ろうか の初期 しょき に見 み られる症状 しょうじょう が認 みと められ、また、癌 がん 化 か の促進 そくしん に対 たい し鋭敏 えいびん になった。また、培養 ばいよう 細胞 さいぼう を用 もち いた研究 けんきゅう においては、寿命 じゅみょう の延長 えんちょう と発癌 はつがん 性 せい 物質 ぶっしつ に対 たい する抵抗 ていこう 性 せい について、DNA修復 しゅうふく 遺伝子 いでんし が関与 かんよ していると考 かんが えられている。
DNA損傷 そんしょう の頻度 ひんど が増加 ぞうか し、その修復 しゅうふく 能力 のうりょく を超過 ちょうか するようになると、遺伝 いでん 情報 じょうほう の誤 あやま りが蓄積 ちくせき して細胞 さいぼう はそれに耐 た えられなくなり、結果 けっか として、老化 ろうか 、アポトーシスあるいは癌 がん 化 か する。DNA修復 しゅうふく 機構 きこう の欠損 けっそん による遺伝 いでん 病 びょう は、早期 そうき 老化 ろうか (例 たと えば、ウェルナー症候群 しょうこうぐん など)や発癌 はつがん 性 せい 物質 ぶっしつ に対 たい する感受性 かんじゅせい の増加 ぞうか (例 たと えば、色 いろ 素性 すじょう 乾 いぬい 皮 かわ 症 しょう など)を引 ひ き起 お こす。動物 どうぶつ における研究 けんきゅう でも、DNA修復 しゅうふく 遺伝子 いでんし 機能 きのう 発現 はつげん を阻止 そし したところ、同様 どうよう の症状 しょうじょう を示 しめ すことが知 し られている。
他方 たほう 、DNA修復 しゅうふく 機構 きこう が強化 きょうか された生物 せいぶつ 、たとえば、放射線 ほうしゃせん 照射 しょうしゃ 耐 たい 性 せい 細菌 さいきん デイノコッカス・ラディオデュランス (Deinococcus radiodurans : 「最 もっと も放射線 ほうしゃせん に強 つよ い細菌 さいきん 」としてギネスブック に記載 きさい されている)などは顕著 けんちょ な放射線 ほうしゃせん 耐 たい 性 せい を有 ゆう するが、これは、DNA修復 しゅうふく 酵素 こうそ の修復 しゅうふく 速度 そくど が格段 かくだん に速 はや く、放射線 ほうしゃせん により誘 さそえ 起 おこ された損傷 そんしょう に追 お いついていけることと、遺伝子 いでんし のコピーを4 - 10個 こ ほど持 も っている(例 たと えば、デイノコッカス・ラディオデュランスはゲノムを環状 かんじょう DNAとして、多量 たりょう 体 たい となった染色 せんしょく 体 たい の形 かたち で保持 ほじ している)ことなどによる。
ヒトに関 かん する研究 けんきゅう において、百 ひゃく 歳 さい 以上 いじょう の日本人 にっぽんじん では、ミトコンドリアの遺伝子 いでんし 型 がた はDNA損傷 そんしょう を受 う けにくい型 かた のものが一般 いっぱん 的 てき であることが分 わ かっている。また、喫煙 きつえん 家 いえ での研究 けんきゅう では、強力 きょうりょく なDNA修復 しゅうふく 遺伝子 いでんし hOGG1の表現 ひょうげん 型 がた が劣性 れっせい となるような変異 へんい を持 も つ人 ひと の場合 ばあい 、肺 はい やその他 た の喫煙 きつえん に関係 かんけい する癌 がん に対 たい し脆弱 ぜいじゃく になっている事 こと が知 し られている。 この変異 へんい に関連 かんれん している一 いち 塩基 えんき 変異 へんい 多 た 型 がた (SNP) は臨床 りんしょう 的 てき に検出 けんしゅつ することができる。
DNA修復 しゅうふく の異常 いじょう に関 かか わる遺伝 いでん 的 てき 疾患 しっかん
編集 へんしゅう
DNA修復 しゅうふく 機構 きこう に関与 かんよ する遺伝子 いでんし の欠陥 けっかん は、いくつかの重 じゅう 篤 あつし な遺伝 いでん 病 びょう の原因 げんいん となる。例 たと えば、
ヌクレオチド除去 じょきょ 修復 しゅうふく (NER)の機能 きのう 不全 ふぜん が原因 げんいん の遺伝 いでん 的 てき 疾患 しっかん として、次 つぎ のようなものがある[ 11] 。
色 いろ 素性 すじょう 乾 いぬい 皮 かわ 症 しょう (XP)
GGR(global genome repair:ゲノム全体 ぜんたい の修復 しゅうふく )におけるNERの機能 きのう 不全 ふぜん による。紫外線 しがいせん への感受性 かんじゅせい を高 たか め、日光 にっこう 過敏 かびん 症 しょう 、皮膚 ひふ やその他 た 臓器 ぞうき における高 こう 発 はつ がんやシミそばかすの増加 ぞうか をもたらす。XPAからXPGまでの7つの相補 そうほ 群 ぐん からなり、それぞれが異 こと なる酵素 こうそ を欠損 けっそん していることが原因 げんいん である。また、DSC(DeSanctis-Cacchoine syndrome)と合併 がっぺい し、知能 ちのう 低下 ていか や運動 うんどう 失調 しっちょう を来 きた している患者 かんじゃ も多 おお く見 み られる。A - G群 ぐん の他 ほか 、バリアント群 ぐん XPVも存在 そんざい するが、これはNERではなくTLSの不全 ふぜん が原因 げんいん である。
コケイン症候群 しょうこうぐん (Cockayne syndrome, CS)
TC-NER(転写 てんしゃ に共役 きょうやく したヌクレオチド除去 じょきょ 修復 しゅうふく )の機能 きのう 不全 ふぜん が原因 げんいん であり、CSA、CSBの2つの相補 そうほ 群 ぐん からなる。紫外線 しがいせん および化学 かがく 薬品 やくひん への過敏 かびん 化 か 、知能 ちのう や身体 しんたい の発育 はついく 不全 ふぜん 、早老 そうろう 症 しょう などを呈 てい する。XP-B, D, Gと合併 がっぺい する場合 ばあい もある。
硫黄 いおう 欠乏 けつぼう 性 せい 毛髪 もうはつ 発育 はついく 異常 いじょう 症 しょう (TTD, trichothiodystrophy)
コケイン症候群 しょうこうぐん (CS)と近 ちか い臨床 りんしょう 症状 しょうじょう を示 しめ すが、CSでは認 みと められない皮膚 ひふ 角 かく 化 か の亢進 こうしん 、髪 かみ や爪 つめ の脆 もろ 化 か が認 みと められる。XPB, XPD, TTDAに変異 へんい が入 はい り、GG-NERおよびTC-NERの活性 かっせい が低下 ていか していることが原因 げんいん である。
頭蓋 とうがい 顔 がお 骨格 こっかく 症候群 しょうこうぐん (COFSS, cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome)
コケイン症候群 しょうこうぐん (CS)の重症 じゅうしょう 型 がた であり、知能 ちのう ・身体 しんたい にCSよりも重度 じゅうど の発育 はついく 不全 ふぜん を示 しめ し、神経 しんけい 細胞 さいぼう の急激 きゅうげき な細胞 さいぼう 死 し により、生後 せいご 1 - 2年 ねん で死亡 しぼう する。
遺伝 いでん 性 せい 非 ひ ポリポーシス大腸 だいちょう 癌 がん (hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC)
DNAミスマッチ修復 しゅうふく 遺伝子 いでんし の異常 いじょう により、DNA複製 ふくせい エラーが蓄積 ちくせき し、種々 しゅじゅ の悪性 あくせい 腫瘍 しゅよう を発症 はっしょう する。
また、NER以外 いがい のDNA修復 しゅうふく 機構 きこう の異常 いじょう に起因 きいん する遺伝 いでん 的 てき 疾患 しっかん としては、
ウェルナー症候群 しょうこうぐん (Werner's syndrome)
早期 そうき 老化 ろうか 、成長 せいちょう 遅延 ちえん および発癌 はつがん 率 りつ の上昇 じょうしょう を特徴 とくちょう とする遺伝 いでん 的 てき 疾患 しっかん であり、10代に入 はい るまでは正常 せいじょう に発育 はついく するが、それ以降 いこう の成長 せいちょう が遅延 ちえん し、その後 ご 白髪 はくはつ 化 か や脱毛 だつもう をはじめとする皮膚 ひふ 症状 しょうじょう や、白内障 はくないしょう 、骨粗鬆症 こつそしょうしょう などさまざまな臨床 りんしょう 症状 しょうじょう を呈 てい し、40代 だい に入 はい ってから発 はつ がんや心筋梗塞 しんきんこうそく などを来 きた す。
ブルーム症候群 しょうこうぐん (Bloom's syndrome)
日光 にっこう 過敏 かびん 症 しょう 、悪性 あくせい 腫瘍 しゅよう の発生 はっせい 率 りつ 上昇 じょうしょう 。
毛細血管 もうさいけっかん 拡張 かくちょう 性 せい 運動 うんどう 失調 しっちょう 症 しょう (Ataxia-Telangiectasia, A-T, also known as Louis-Bar症候群 しょうこうぐん )
小脳 しょうのう 失調 しっちょう 、毛細血管 もうさいけっかん 拡張 かくちょう 、免疫 めんえき 不全 ふぜん を主 おも な特徴 とくちょう とし、患者 かんじゃ 由来 ゆらい の細胞 さいぼう は電離 でんり 放射線 ほうしゃせん やある種 しゅ の化学 かがく 物質 ぶっしつ など種々 しゅじゅ のDNA障害 しょうがい 因子 いんし に高 たか い感受性 かんじゅせい を示 しめ す。また、発癌 はつがん 率 りつ 、特 とく に白血病 はっけつびょう 、脳腫瘍 のうしゅよう および胃癌 いがん の発生 はっせい 率 りつ が増加 ぞうか する。チェックポイント機構 きこう 上流 じょうりゅう のATM が当 とう 疾患 しっかん の責任 せきにん 分子 ぶんし である。
他 た のDNA修復 しゅうふく 機能 きのう の減退 げんたい に伴 ともな う病気 びょうき として、ファンコーニ貧血 ひんけつ (Fanconi's anemia)、遺伝 いでん 的 てき な乳癌 にゅうがん および直腸 ちょくちょう 癌 がん などが知 し られている。DNAクロスリンク修復 しゅうふく に関 かか わるFA経路 けいろ 上 じょう の酵素 こうそ (FANCD2など)の異常 いじょう がファンコニ貧血 ひんけつ の原因 げんいん であり、BRCAの異常 いじょう が高 こう 頻度 ひんど に乳癌 にゅうがん をもたらすことがわかっている。
慢性 まんせい 的 てき なDNA修復 しゅうふく の不調 ふちょう
編集 へんしゅう
慢性 まんせい 病 びょう の多 おお くにおいてDNA損傷 そんしょう の増加 ぞうか との関連 かんれん が指摘 してき されている。
例 たと えば、喫煙 きつえん においては、酸化 さんか によるDNA損傷 そんしょう や、ある種 しゅ の化合 かごう 物 ぶつ を心臓 しんぞう や肺 はい の細胞 さいぼう に供給 きょうきゅう してDNA分子 ぶんし への付加 ふか を起 お こすなどにより、その情報 じょうほう を撹乱 かくらん する原因 げんいん となる。DNA損傷 そんしょう は、現在 げんざい 、アテローム性 せい 動脈 どうみゃく 硬化 こうか 症 しょう (Atherosclerosis) からアルツハイマー病 びょう (Alzheimer's disease) までの病気 びょうき において、その原因 げんいん となることが示 しめ されており、患者 かんじゃ の脳 のう 細胞 さいぼう におけるDNA修復 しゅうふく 能 のう の許容 きょよう 量 りょう の小 ちい さいことが知 し られている。また、多 おお くの病気 びょうき において、ミトコンドリアDNA損傷 そんしょう の関連 かんれん が指摘 してき されている。
ほとんどの寿命 じゅみょう に関 かん する遺伝子 いでんし がDNA損傷 そんしょう の頻度 ひんど に影響 えいきょう を与 あた えている。ある遺伝子 いでんし が生物 せいぶつ の集団 しゅうだん における寿命 じゅみょう の変化 へんか に影響 えいきょう を及 およ ぼすことも知 し られており、イースト、虫 むし 、ハエあるいはネズミなどのモデル生物 せいぶつ における研究 けんきゅう では、変更 へんこう により寿命 じゅみょう を倍 ばい 化 か できる単一 たんいつ の遺伝子 いでんし が特定 とくてい されている。例 れい として、線 せん 虫 ちゅう (Caenorhabditis elegans) のage-1遺伝子 いでんし における変異 へんい などが知 し られている。これらの遺伝子 いでんし は、DNA修復 しゅうふく 以外 いがい の細胞 さいぼう の機能 きのう に関連 かんれん していることが知 し られていたが、その影響 えいきょう を及 およ ぼす経路 けいろ の先 さき で、以下 いか の3つの機能 きのう の1つを仲介 ちゅうかい することが確認 かくにん された。
DNA修復 しゅうふく 速度 そくど の上昇 じょうしょう 。
抗 こう 酸化 さんか 能 のう の生産 せいさん 速度 そくど を増加 ぞうか 。
酸化 さんか 能 のう 生産 せいさん の速度 そくど を減少 げんしょう 。
そのため、一般 いっぱん 的 てき な様式 ようしき として、ほとんどの寿命 じゅみょう に影響 えいきょう を与 あた える遺伝子 いでんし は、その影響 えいきょう の下流 かりゅう においてDNA損傷 そんしょう 頻度 ひんど の変更 へんこう に影響 えいきょう を与 あた えている。
カロリー制限 せいげん とDNA修復 しゅうふく の増加 ぞうか
編集 へんしゅう
ほとんどの寿命 じゅみょう に関連 かんれん する遺伝子 いでんし がDNA損傷 そんしょう の頻度 ひんど に影響 えいきょう する
カロリー制限 せいげん (Caloric restriction: CR) は、研究 けんきゅう されている全 すべ ての生物 せいぶつ 、酵母 こうぼ などの単細胞 たんさいぼう 生物 せいぶつ からワーム、ハエ 、ネズミ あるいは霊長 れいちょう 類 るい などの多 た 細胞 さいぼう 生物 せいぶつ において、寿命 じゅみょう の延長 えんちょう と老化 ろうか に関連 かんれん する病気 びょうき の減少 げんしょう をもたらすことが示 しめ されている[ 12] [ 13] 。
カロリー制限 せいげん 時 じ に働 はたら く機構 きこう は、栄養 えいよう 、特 とく に炭水化物 たんすいかぶつ の不足 ふそく があるとき、細胞 さいぼう の代謝 たいしゃ 活性 かっせい を変更 へんこう する信号 しんごう を受 う け取 と る、栄養 えいよう に関係 かんけい する多 おお くの遺伝子 いでんし と関連 かんれん している。細胞 さいぼう は、利用 りよう 可能 かのう な炭水化物 たんすいかぶつ の減少 げんしょう を感知 かんち した場合 ばあい 、寿命 じゅみょう に関連 かんれん する遺伝子 いでんし のDAF-2、AGE-1、およびSIR-2(図 ず 、「ほとんどの寿命 じゅみょう に関連 かんれん する遺伝子 いでんし がDNA損傷 そんしょう の頻度 ひんど に影響 えいきょう する」を参照 さんしょう )を発現 はつげん させる。なぜ栄養 えいよう の不足 ふそく が、細胞 さいぼう 中 ちゅう でのDNA修復 しゅうふく の増加 ぞうか した状態 じょうたい を引 ひ き起 お こして寿命 じゅみょう の延長 えんちょう を示 しめ す事 こと と、進化 しんか において保存 ほぞん された細胞 さいぼう 休眠 きゅうみん (cellular hibernation) の機構 きこう とに関連 かんれん するのか、その理由 りゆう は良 よ く分 わ からないが、本質 ほんしつ 的 てき には、これらはいずれもより好 この ましい条件 じょうけん が訪 おとず れるまで細胞 さいぼう が休眠 きゅうみん 状態 じょうたい を維持 いじ することを可能 かのう にする。休眠 きゅうみん 状態 じょうたい の間 あいだ 、細胞 さいぼう は新陳代謝 しんちんたいしゃ の標準 ひょうじゅん とする速度 そくど を減少 げんしょう させ、同時 どうじ に、ゲノムの不安定 ふあんてい 性 せい を減少 げんしょう させなければならないが、ここに示 しめ された機構 きこう はこれらを可能 かのう にする方法 ほうほう の一 ひと つである。したがって、細胞 さいぼう の老化 ろうか 速度 そくど は変化 へんか しやすく、栄養 えいよう の利用 りよう 可能 かのう 性 せい といった環境 かんきょう 要因 よういん もDNA修復 しゅうふく 速度 そくど を変更 へんこう させることでこれに影響 えいきょう を与 あた える。
DNAと結 むす び付 つ いているヒストン では、N末端 まったん のリシン 残 ざん 基 もと がアセチル化 か 、脱 だつ アセチル化 か され、これが遺伝子 いでんし 発現 はつげん の制御 せいぎょ に関 かか わっている。ヒストンが多数 たすう アセチル化 か されている染色 せんしょく 体 たい 領域 りょういき は、遺伝子 いでんし の転写 てんしゃ が活発 かっぱつ に行 おこな われており、ヒストンのアセチル化 か は遺伝子 いでんし の発現 はつげん を活性 かっせい 化 か させ、脱 だつ アセチル化 か はヒストンとDNAの親和力 しんわりょく を強 つよ め遺伝子 いでんし の発現 はつげん を抑制 よくせい しDNAを安定 あんてい 化 か していると考 かんが えられている。これらの反応 はんのう はヒストンアセチルトランスフェラーゼ (HAt)、ヒストン脱 だつ アセチル化 か 酵素 こうそ =ヒストンデアセチラーゼ(HDAc)によって触媒 しょくばい される[ 14] [ 15] 。カロリー制限 せいげん によってヒストン脱 だつ アセチル化 か 酵素 こうそ を発現 はつげん させる抗 こう 老化 ろうか 遺伝子 いでんし と呼 よ ばれるサーチュイン遺伝子 いでんし が活性 かっせい 化 か されると言 い われている[ 16] 。
DNAの損傷 そんしょう は、一 ひと つのヌクレオチド変化 へんか (あるいは変異 へんい )を生 しょう じ、これはDNA配列 はいれつ として運 はこ ばれる情報 じょうほう に変化 へんか をもたらす。DNAの変異 へんい と組替 くみか えは進化 しんか の主要 しゅよう な要因 よういん であり、DNA修復 しゅうふく の頻度 ひんど は進化 しんか の速度 そくど に影響 えいきょう を与 あた えている。非常 ひじょう に高 たか いDNA修復 しゅうふく 率 りつ のもとでは変異 へんい の発生 はっせい は抑制 よくせい され、結果 けっか としてこれに相応 そうおう する進化 しんか の減速 げんそく をもたらすが、逆 ぎゃく に、高 たか い突然変異 とつぜんへんい 率 りつ のもとでは、進化 しんか の速度 そくど は速 はや くなる。
地質 ちしつ 学 がく 的 てき な年代 ねんだい 順位 じゅんい の観点 かんてん からは、遺伝子 いでんし 情報 じょうほう をコード化 か する手段 しゅだん として核酸 かくさん を利用 りよう するようになって間 あいだ もない先カンブリア時代 せんかんぶりあじだい から発展 はってん させ始 はじ めていたことが示 しめ されている。この時代 じだい に大気 たいき 中 なか の酸素 さんそ は着実 ちゃくじつ に増加 ぞうか し始 はじ め、後 ご のカンブリア紀 き における光合成 こうごうせい 植物 しょくぶつ の爆発 ばくはつ 的 てき な増加 ぞうか を経 へ て、私 わたし 達 たち のいる今日 きょう の水準 すいじゅん に到達 とうたつ した。酸素 さんそ の多 おお くはビラジカルとして存在 そんざい し(三重 みえ 項 こう 酸素 さんそ )、反応 はんのう 性 せい は高 たか くないもののラジカル として振舞 ふるま う他 ほか 、紫外線 しがいせん 吸収 きゅうしゅう によって励起 れいき されより反 はん 応 おう 性 せい が高 たか く細胞 さいぼう や細胞 さいぼう 間 あいだ 基質 きしつ への障害 しょうがい 性 せい の高 たか い一 いち 重 じゅう 項 こう 酸素 さんそ となる。また、好 こう 気 き 的 てき な生物 せいぶつ ではミトコンドリアの呼吸 こきゅう 鎖 くさり でATPを生成 せいせい する際 さい 、酸素 さんそ から水 みず 以外 いがい にもスーパーオキシドという活性 かっせい 酸素 さんそ が生 しょう じてしまう。このように大気 たいき 中 ちゅう に大量 たいりょう に存在 そんざい する酸素 さんそ は、好 こう 気 き 生物 せいぶつ にとっては生存 せいぞん に必須 ひっす な分子 ぶんし であると同時 どうじ に、本質 ほんしつ 的 てき に毒性 どくせい をもつ分子 ぶんし であるため、それによる損傷 そんしょう を抑制 よくせい し、修復 しゅうふく する機構 きこう の発展 はってん が相当 そうとう 古 ふる い年代 ねんだい から必要 ひつよう とされた。こうした背景 はいけい から、この機構 きこう の起源 きげん は我々 われわれ の遠 とお い先祖 せんぞ にまで遡 さかのぼ り、ヒトとマウスあるいはハエどころか、酵母 こうぼ のような、進化 しんか 的 てき にかなり離 はな れた種 たね の間 あいだ にも共有 きょうゆう する高度 こうど に保存 ほぞん されたDNA修復 しゅうふく 機構 きこう を見 み ることができる。
DNA修復 しゅうふく 率 りつ は(非 ひ 感染 かんせん 性 せい の)病気 びょうき と老化 ろうか において、細胞 さいぼう あるいは個体 こたい 群 ぐん のスケールにおける進化 しんか に決定的 けっていてき な役割 やくわり を果 は たしており、また、以下 いか の2つの点 てん で重要 じゅうよう な関係 かんけい を持 も つことが明 あき らかになっている。
DNA修復 しゅうふく 率 りつ と変異 へんい
DNA修復 しゅうふく 率 りつ と老化 ろうか
変異 へんい が進化 しんか と直接 ちょくせつ 関係 かんけい している事 こと から、進化 しんか と老化 ろうか との関係 かんけい について新 あたら しい見方 みかた が現 あらわ れた。進化 しんか の機構 きこう として、ゲノムに対 たい しこれに適応 てきおう するように柔軟 じゅうなん 性 せい を与 あた えているが、これはゲノムの不安定 ふあんてい 化 か の原因 げんいん となり、また、病気 びょうき (HNPCC ,BRCA関連 かんれん 乳癌 にゅうがん /卵巣 らんそう 癌 がん など)あるいは老化 ろうか を受 う けやすくするようにも見 み える。変異 へんい が進化 しんか の主 しゅ たる駆動 くどう 因 いん となっているから、生物 せいぶつ は病気 びょうき や老化 ろうか を受 う けなければならないのか?これは論争 ろんそう を起 お こす問題 もんだい として今 いま も残 のこ されており、多数 たすう の老化 ろうか に関 かん する理論 りろん を提供 ていきょう した。
DNA損傷 そんしょう と死 し あるいは病気 びょうき との関連 かんれん を示 しめ す莫大 ばくだい な証拠 しょうこ が存在 そんざい する。新 あたら しい過剰 かじょう 発現 はつげん に関 かん する研究 けんきゅう に示 しめ されるように、いくつかのDNA修復 しゅうふく 酵素 こうそ の活動 かつどう を増加 ぞうか させると、老化 ろうか 速度 そくど や発病 はつびょう の頻度 ひんど は減少 げんしょう する可能 かのう 性 せい がある。これは結果 けっか として、老齢 ろうれい 人口 じんこう に対 たい しより長 なが い健康 けんこう で病気 びょうき のない時間 じかん をもたらすような、人間 にんげん の介入 かいにゅう 手段 しゅだん をもたらすかもしれない。しかしながら、DNA修復 しゅうふく 酵素 こうそ の過剰 かじょう 発現 はつげん がすべて有益 ゆうえき であるとは限 かぎ らない。いくつかのDNA修復 しゅうふく 酵素 こうそ は健全 けんぜん なDNAに新 あら たな突然変異 とつぜんへんい をもたらす場合 ばあい がある。これらの誤 あやま りにより、基質 きしつ 特異 とくい 性 せい の減少 げんしょう を引 ひ き起 お こすことがある。
化学 かがく 療法 りょうほう や放射線 ほうしゃせん 療法 りょうほう などの手法 しゅほう は、細胞 さいぼう の持 も つDNA修復 しゅうふく 能力 のうりょく をはるかに超 こ える損傷 そんしょう をもたらし、結果 けっか として細胞 さいぼう の死 し をもたらす。癌 がん 細胞 さいぼう のように急速 きゅうそく に分裂 ぶんれつ を進 すす める細胞 さいぼう においては、これらの影響 えいきょう を優先 ゆうせん 的 てき に受 う けることになる。しかし、副作用 ふくさよう として、骨髄 こつづい の幹 みき 細胞 さいぼう のような癌 がん 細胞 さいぼう ではないが急速 きゅうそく に分裂 ぶんれつ を進 すす める細胞 さいぼう に対 たい しても影響 えいきょう が及 およ ぶため、現代 げんだい の癌 がん 治療 ちりょう では、影響 えいきょう を癌 がん に関 かか わる組織 そしき にとどめるために、DNA損傷 そんしょう を局所 きょくしょ に限定 げんてい しようと試 こころ みている。
DNA修復 しゅうふく の治療 ちりょう における利用 りよう に関連 かんれん して続 つづ けられている、破損 はそん している領域 りょういき に対 たい して最 もっと も正確 せいかく な特異 とくい 性 せい を示 しめ すDNA修復 しゅうふく 酵素 こうそ の特定 とくてい に向 む けた挑戦 ちょうせん は、その過剰 かじょう 発現 はつげん によるDNA修復 しゅうふく 機構 きこう の増強 ぞうきょう へとつながるだろう。 いったん適切 てきせつ な修復 しゅうふく 因子 いんし が特定 とくてい できれば、それらを細胞 さいぼう 内 ない に導 みちび く適切 てきせつ な方法 ほうほう の選択 せんたく が、実行 じっこう 可能 かのう な病気 びょうき と老化 ろうか に対 たい する治療 ちりょう 法 ほう を編 あ み出 だ すために次 つぎ の段階 だんかい として必要 ひつよう となる。細胞 さいぼう 状態 じょうたい の変化 へんか に基 もと づいて生産 せいさん する蛋白質 たんぱくしつ の量 りょう を変化 へんか させることのできるような優 すぐ れた遺伝子 いでんし の開発 かいはつ は、DNA修復 しゅうふく 増大 ぞうだい による治療 ちりょう の効果 こうか を強 つよ めるだろう。
遺伝子 いでんし 修復 しゅうふく (あるいは遺伝子 いでんし 修正 しゅうせい )においては、複 ふく 合 あい 的 てき な内因 ないいん 性 せい のDNA修復 しゅうふく 機構 きこう とは異 こと なり、病気 びょうき の原因 げんいん となる染色 せんしょく 体 たい の変異 へんい を正確 せいかく に指定 してい し修復 しゅうふく するような形式 けいしき の遺伝子 いでんし 治療 ちりょう を対象 たいしょう とする。それは、オリゴヌクレオチドによる部位 ぶい 特異 とくい 的 てき 突然変異 とつぜんへんい 法 ほう (オリゴヌクレオチド指定 してい 変異 へんい 法 ほう )などの技術 ぎじゅつ を使用 しよう して、欠陥 けっかん のあるDNA配列 はいれつ を希望 きぼう される配列 はいれつ に置 お き換 か えることによって行 おこな われる。修復 しゅうふく を必要 ひつよう とするような遺伝子 いでんし の変異 へんい は通常 つうじょう 遺伝 いでん するが、いくつかの場合 ばあい 、例 たと えば癌 がん などにおいて、このような置 お き換 か えを後天的 こうてんてき に誘導 ゆうどう あるいは獲得 かくとく させることが可能 かのう である。
^ BJ Hwang, et al., Expression of the p48 xeroderma pigmentosum gene is p53-dependent and is involved in global genomic repair, PNAS(Jan. 19, 1999), 96, 2: 424-428
^ HD Ulrich, The RAD6 pathway: control of DNA damage bypass and mutagenesis by ubiquitin and SUMO, ChemBioChem(2005), 6, 1735-1743
^ H.Ohmori, E.Friedberg, R.Fuchs, M.Goodman, F.Hanaoka, D.Hinkle, T.Kunkel, C.Lawrence, Z.Livneh, T.Nohmi, The Y-Family of DNA Polymerases, Mol Cell(2001), 8, 7-8
^ Naomi, S., et al, Translesion Synthesis past Equine Estrogen-Derived 2'-Deoxycytidine DNA Adducts by DNA Polymerase eta and kappa,Biochemistry(2004), 43, 11312-11320
^ Masutani et al., The XPV (xeroderma pigmentosum variant) gene encodes human DNA polymerase η いーた , Nature(1999), 399, 700-704
^ RE Johnson, et al., hRAD30 Mutations in the Variant Form of Xeroderma Pigmentosum, Science(1999), 285, 263-265
^ AR Lehman, et al.,Xeroderma pigmentosum cells with normal levels of excision repair have a defect in DNA synthesis after UV-irradiation, PNAS(1975), 72-1, 219-223
^ Kannouche et al., Domain structure, localization, and function of DNA polymerase η いーた , defective in xeroderma pigmentosum variant cells, Genes Dev .(2001), 15, 158-172
^ Bernard CB., et al, Molecular analysis of mutations in DNA polymerase η いーた in xeroderma pigmentosum-variant patients, PNAS(2002), 99-2, 815-820
^ T Okumo, et al., UV-B Radiation Induces Epithelial Tumors in Mice Lacking DNA Polymerase η いーた and Mesenchymal Tumors in Mice Deficient for DNA Polymerase ι いおた , Mol Cell Biol(2006), 26, 7696-7706
^ 田中 たなか 亀代 かめよ 次 じ , 転写 てんしゃ を阻害 そがい するDNA損傷 そんしょう の修復 しゅうふく 機構 きこう と早期 そうき 老化 ろうか , 実験 じっけん 医学 いがく , 2006, Vol.24, No.3, p339-348
^ “老化 ろうか のメカニズム ”. 生命 せいめい を考 かんが える . 帯広畜産大学 おびひろちくさんだいがく (2006年 ねん 9月 がつ 25日 にち ). 2019年 ねん 3月 がつ 13日 にち 時点 じてん のオリジナル よりアーカイブ。2011年 ねん 8月 がつ 5日 にち 閲覧 えつらん 。
^ “老化 ろうか 介入 かいにゅう ・老化 ろうか 制御 せいぎょ 摂取 せっしゅ カロリーと老化 ろうか ”. Dr.Gotoの老化 ろうか 研究所 けんきゅうじょ . 東邦大学 とうほうだいがく メディアネットセンター. 2011年 ねん 8月 がつ 5日 にち 閲覧 えつらん 。
^ “アセチル化 か ”. 用語 ようご 説明 せつめい . サイクレックス. 2013年 ねん 6月 がつ 5日 にち 時点 じてん のオリジナル よりアーカイブ。2011年 ねん 6月 がつ 14日 にち 閲覧 えつらん 。
^ “ヒストン脱 だつ アセチル化 か 酵素 こうそ (HDAC)阻害 そがい 物質 ぶっしつ の分子 ぶんし 設計 せっけい とその抗 こう がん剤 ざい への応用 おうよう (研究 けんきゅう 概要 がいよう ) ”. 関西大学 かんさいだいがく 化学 かがく 生命 せいめい 工学部 こうがくぶ 生命 せいめい ・生物 せいぶつ 工学科 こうがっか 医薬品 いやくひん 工学 こうがく 研究 けんきゅう 室 しつ . 2014年 ねん 1月 がつ 8日 にち 時点 じてん のオリジナル よりアーカイブ。2011年 ねん 6月 がつ 14日 にち 閲覧 えつらん 。
^ “インスリン抵抗 ていこう 性 せい に対 たい する新 あら たな治療 ちりょう 手段 しゅだん ”. 金沢医科大学 かなざわいかだいがく 糖尿 とうにょう 病 びょう ・内分泌 ないぶんぴつ 内 ない 科学 かがく . 2013年 ねん 6月 がつ 1日 にち 時点 じてん のオリジナル よりアーカイブ。2011年 ねん 6月 がつ 14日 にち 閲覧 えつらん 。