MHCクラスI分子ぶんし

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MHC class I
MHCクラスI分子ぶんしの模も式しき図ず
識別子しきべつし
略号りゃくごう MHC class I
Membranome 63
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MHCクラスI分子ぶんし（MHCクラスIぶんし、英えい: MHC class I molecules）は、主要しゅよう組織そしき適合てきごう遺伝子いでんし複ふく合体がったい（MHC）分子ぶんしの主要しゅような2つのクラスのうちの1つであり（もう1つはMHCクラスII分子ぶんし）、脊椎動物せきついどうぶつの全すべての有ゆう核かく細胞さいぼうの細胞さいぼう表面ひょうめんに存在そんざいしている[1][2]。MHCクラスI分子ぶんしは血小板けっしょうばんにも存在そんざいするが、赤血球せっけっきゅうには存在そんざいしない。MHCクラスI分子ぶんしの機能きのうは細胞さいぼう内ないのタンパク質たんぱくしつに由来ゆらいするペプチド断片だんぺんを細胞さいぼう傷害しょうがい性せいT細胞さいぼうへ提示ていじすることであり、これによって非ひ自己じこ抗原こうげんが提示ていじされた場合ばあいに迅速じんそくな免疫めんえき応答おうとうが開始かいしされる。MHCクラスI分子ぶんしは細胞さいぼう質しつのタンパク質たんぱくしつに由来ゆらいするペプチドを提示ていじするため、MHCクラスI分子ぶんしによる提示ていじ経路けいろは細胞さいぼう質しつ性せい経路けいろ（cytosolic pathway）または内因ないいん性せい経路けいろ（endogenous pathway）とも呼よばれる[3]。

ヒトでは、MHCクラスI分子ぶんしに対応たいおうする主要しゅようなヒト白血球はっけっきゅう型がた抗原こうげん（HLA）は、HLA-A、HLA-B（英語えいご版ばん）、HLA-C（英語えいご版ばん）である。

機能きのう[編集へんしゅう]

MHCクラスI分子ぶんしは、主おもにプロテアソームによる細胞さいぼう質しつタンパク質たんぱくしつの分解ぶんかいによって生しょうじたペプチドを結合けつごうする。その後ご、MHC I:ペプチド複ふく合体がったいは小しょう胞体膜まくを経へて細胞さいぼう膜まくの外側そとがわへ挿入そうにゅうされる。エピトープとなるペプチドはMHCクラスI分子ぶんしの細胞さいぼう外がい部分ぶぶんに結合けつごうしている。このようにしてMHCクラスI分子ぶんしは細胞さいぼう内ないのタンパク質たんぱくしつを細胞さいぼう傷害しょうがい性せいT細胞さいぼう（CTL）へ提示ていじする[1]。しかし、MHCクラスI分子ぶんしが外来がいらいタンパク質たんぱくしつから形成けいせいされたペプチドを提示ていじすることもあり、この過程かていは交差こうさ提示ていじとして知しられている[4]。

正常せいじょう細胞さいぼうは正常せいじょうな細胞さいぼう内ないタンパク質たんぱくしつのターンオーバーによって生しょうじたペプチドを提示ていじしており、中枢ちゅうすう性せい・末梢まっしょう性せいの免疫めんえき寛容かんようのため、CTLがこれらに応答おうとうして活性かっせい化かされることはない。ウイルス感染かんせんの後のちなど、細胞さいぼうが外来がいらい性せいのタンパク質たんぱくしつを発現はつげんしているときには、MHCクラスI分子ぶんしの一部いちぶはこれらのタンパク質たんぱくしつに由来ゆらいするペプチドを細胞さいぼう表面ひょうめんに提示ていじする。こうしたMHC:ペプチド複ふく合体がったいは特異とくい的てきなCTLによって認識にんしきされ、細胞さいぼう死しが行おこなわれる。

MHCクラスI分子ぶんし自身じしんはナチュラルキラー細胞さいぼう（NK細胞さいぼう）の阻害そがい的てきリガンドとして機能きのうする。細胞さいぼう表面ひょうめんのMHCクラスI分子ぶんしのレベルの低下ていかは一部いちぶのウイルス[5]や特定とくてい種しゅの腫瘍しゅようがCTLによる応答おうとうを回避かいひするために利用りようする機構きこうであるが、同時どうじにNK細胞さいぼうが活性かっせい化かされる。

PirBと視覚しかくの可塑かそ性せい[編集へんしゅう]

PirB（Paired-immunoglobulin-like receptor B）はMHC Iに結合けつごうする受容じゅよう体たいで、視覚しかくの可塑かそ性せいの調節ちょうせつに関与かんよしている[6]。PirBは中枢ちゅうすう神経しんけい系けいで発現はつげんしており、発生はっせいの臨界りんかい期きや成体せいたいで眼め優位ゆうい性せい（英語えいご版ばん）の可塑かそ性せいを低下ていかさせる[6]。PirBの機能きのうを喪失そうしつした変異へんい体たいマウスでは全ぜん年齢ねんれい層そうで眼め優位ゆうい可塑かそ性せいが増大ぞうだいし、臨界りんかい期きの単眼たんがん剥奪はくだつ（英語えいご版ばん）後ごの可塑かそ性せいの増加ぞうかを示しめす[6]。これらの結果けっかはPirBが視覚しかく野のでのシナプス可塑かそ性せい（英語えいご版ばん）の調節ちょうせつに関与かんよしている可能かのう性せいを示唆しさしている。

構造こうぞう[編集へんしゅう]

MHCクラスI分子ぶんしは、αあるふぁ鎖くさりとβべーた2-ミクログロブリン（B2M）という2本ほんのポリペプチド鎖くさりから構成こうせいされる。2つの鎖くさりは、B2Mとαあるふぁ3ドメイン間あいだの相互そうご作用さようによって、非ひ共有きょうゆう結合けつごう的てきに連結れんけつされている。多た型かたが存在そんざいするのは、HLA遺伝子いでんしにコードされるαあるふぁ鎖くさりのみである。αあるふぁ3ドメインは細胞さいぼう膜まくを貫通かんつうし、T細胞さいぼうのCD8コレセプターと相互そうご作用さようする。αあるふぁ3-CD8間あいだ相互そうご作用さようがMHCクラスI分子ぶんしを所定しょていの位置いちに保持ほじする。αあるふぁ1-αあるふぁ2ドメインはペプチドが結合けつごうする溝みぞを形成けいせいする。細胞さいぼう傷害しょうがい性せいT細胞さいぼう表面ひょうめんのT細胞さいぼう受容じゅよう体たいはαあるふぁ1-αあるふぁ2ドメインに結合けつごうして、ペプチドの抗原こうげん性せいを調しらべる。MHCクラスI分子ぶんしが結合けつごうするペプチドの長ながさは主おもに8–10アミノ酸あみのさんであるが[7]、より長ながいペプチドが結合けつごうすることも報告ほうこくされている[8]。

合成ごうせい[編集へんしゅう]

プロテアソームによる細胞さいぼう質しつタンパク質たんぱくしつの分解ぶんかい、TAP複ふく合体がったいによる小しょう胞体への輸送ゆそう、MHCクラスI分子ぶんしへのローディング、提示ていじのための細胞さいぼう表面ひょうめんへの輸送ゆそう、という一連いちれんの過程かていの模も式しき図ず。

ペプチドは主おもに細胞さいぼう質しつでプロテアソームによって生成せいせいされる。プロテアソームは28のサブユニットからなる巨きょ大分おおいた子こである。プロテアソームは細胞さいぼう内ないのタンパク質たんぱくしつを小ちいさなペプチドへ分解ぶんかいし、ペプチドは細胞さいぼう質しつへ放出ほうしゅつされる。プロテアソームは異ことなるペプチド断片だんぺんをライゲーションすることもあり（スプライスペプチドと呼よばれる）、それによって非ひ連続れんぞく的てきな、ゲノム上じょうに直線ちょくせん的てきに並ならんでいない配列はいれつを持もつペプチドが産さん生むされる。スプライスペプチドの起源きげんは同おなじタンパク質たんぱくしつに由来ゆらいする断片だんぺんであることも（シススプライシング）、異ことなるタンパク質たんぱくしつに由来ゆらいするものであることもある（トランススプライシング）[9][10]。MHCクラスI分子ぶんしのペプチド結合けつごう部位ぶいは小しょう胞体内ない腔に位置いちするため、ペプチドがMHCクラスI分子ぶんしに結合けつごうするためには、細胞さいぼう質しつから小しょう胞体への移行いこうが必要ひつようである。

移行いこうとペプチドのローディング[編集へんしゅう]

ペプチドの細胞さいぼう質しつから小しょう胞体内ない腔への移行いこうは、TAP（transporter associated with antigen processing）と呼よばれるトランスポーターによって行おこなわれる。TAPはABCトランスポーターファミリーのメンバーであり、TAP1（英語えいご版ばん）とTAP2（英語えいご版ばん）からなるヘテロ二量体型複数回膜貫通タンパク質たんぱくしつである。2つのサブユニットは細胞さいぼう質しつ側がわにペプチド結合けつごう部位ぶいと2つのATP結合けつごう部位ぶいを形成けいせいする。TAPは細胞さいぼう質しつ側がわでペプチドに結合けつごうし、ATPを消費しょうひしてそれらを小しょう胞体内ない腔へ転移てんいする。その後ご、小しょう胞体内ない腔でMHCクラスI分子ぶんしにペプチドがロードされる。

ペプチドのローディング過程かていには、ペプチドローディング複ふく合体がったい（英語えいご版ばん）（PLC）と呼よばれる巨大きょだいな複ふく合体がったいを形成けいせいするいくつかの分子ぶんしが関与かんよする[11]。PLCはTAP、タパシン（英語えいご版ばん）、カルレティキュリン、カルネキシン、ERp57（PDIA3）から構成こうせいされる。カルネキシンはB2Mの結合けつごう前まえにMHCクラスI分子ぶんしのαあるふぁ鎖くさりを安定あんてい化かする。MHCクラスI分子ぶんしの完全かんぜんな組くみ立たての後のち、カルネキシンは解離かいりする。ペプチドが結合けつごうしていないMHC分子ぶんしは不安定ふあんていであり、シャペロンであるカルレティキュリンやERp57の結合けつごうを必要ひつようとする。さらにタパシンはMHC分子ぶんしに結合けつごうしてTAPタンパク質たんぱくしつとつなぎ、peptide editingと呼よばれるペプチド選択せんたくの繰くり返かえし過程かていを促進そくしんする[12][13][14]。

ペプチドがMHCクラスI分子ぶんしにロードされると複ふく合体がったいは解離かいりし、小しょう胞体から分泌ぶんぴつ経路けいろを経由けいゆして細胞さいぼう表面ひょうめんへ移動いどうする。MHCクラスI分子ぶんしの分泌ぶんぴつ経路けいろを経由けいゆした輸送ゆそう過程かていは、MHCクラスI分子ぶんしの翻訳ほんやく後ご修飾しゅうしょくを伴ともなう。翻訳ほんやく後ご修飾しゅうしょくの一部いちぶは小しょう胞体内ないで起おこり、タンパク質たんぱくしつのN-グリカン領域りょういきの変化へんかを伴ともなう。その後ご、ゴルジ体たいでN-グリカンの広範囲こうはんいの変化へんかが行おこなわれ、細胞さいぼう表面ひょうめんに到達とうたつする前まえに完全かんぜんな成熟せいじゅくが行おこなわれる。

ペプチドの除去じょきょ[編集へんしゅう]

小しょう胞体内ない腔でMHCクラスI分子ぶんしに結合けつごうしなかったペプチドは、Sec61チャネルを介かいして小しょう胞体から細胞さいぼう質しつへと除去じょきょされる[15][16]。そこでさらなるトリミングを受うけ、MHCクラスI分子ぶんしに結合けつごうするためTAPによって小しょう胞体へ送おくり返かえされる可能かのう性せいがある。Sec61チャネルは、外来がいらいタンパク質たんぱくしつの交差こうさ提示ていじの際さいにも利用りようされている[17]。

ウイルスの影響えいきょう[編集へんしゅう]

MHCクラスI分子ぶんしには、ユビキチン化かされた細胞さいぼう質しつタンパク質たんぱくしつのプロテアソームによる分解ぶんかいによって形成けいせいされたペプチドがロードされる。ウイルスは自身じしんのタンパク質たんぱくしつの細胞さいぼう質しつでの発現はつげんを誘導ゆうどうするため、その産物さんぶつの一部いちぶは分解ぶんかいのためのタグ付づけがなされ、その結果けっか生しょうじたペプチド断片だんぺんは小しょう胞体へ移行いこうしMHCクラスI分子ぶんしに結合けつごうする。このように、MHCクラスI分子ぶんし依存いぞん的てきな抗原こうげん提示ていじ経路けいろによって、ウイルス感染かんせん細胞さいぼうは感染かんせんによって異常いじょうなタンパク質たんぱくしつが産さん生むされているというシグナルをT細胞さいぼうへ送おくる。

ウイルス感染かんせん細胞さいぼうは、隣接りんせつする細胞さいぼうに感染かんせんが起おこるリスクを低減ていげんするため、ほぼ常つねに細胞さいぼう性せい免疫めんえきを介かいしたアポトーシスが誘導ゆうどうされることとなる。この免疫めんえき監視かんし機構きこうに対たいする進化しんか的てき応答おうとうとして、多おおくのウイルスはMHCクラスI分子ぶんしをダウンレギュレーションするか、または細胞さいぼう表面ひょうめんへの提示ていじを防ふせぐことを可能かのうにしている。細胞さいぼう傷害しょうがい性せいT細胞さいぼうとは対照たいしょう的てきに、NK細胞さいぼうは細胞さいぼう表面ひょうめんのMHCクラスI分子ぶんしの認識にんしきによって通常つうじょうは不ふ活性かっせい化かされている。そのため、MHCクラスI分子ぶんしが存在そんざいしない場合ばあい、NK細胞さいぼうが活性かっせい化かされ異常いじょう細胞さいぼうとして認識にんしきされる。ヒトのがんのいくつかでもMHCクラスI分子ぶんしのダウンレギュレーションがみられ、形質けいしつ転換てんかんした細胞さいぼうでは、感染かんせん細胞さいぼうや形質けいしつ転換てんかん細胞さいぼうを破壊はかいする通常つうじょうの免疫めんえき監視かんし機構きこうを逃のがれる、同様どうようの生存せいぞん上じょうの利点りてんが生しょうじている[18]。

遺伝子いでんしとアイソタイプ[編集へんしゅう]

進化しんか的てき歴史れきし[編集へんしゅう]

MHCクラスI分子ぶんしの遺伝子いでんしは顎あご口上こうじょう綱つなの全すべての生物せいぶつの共通きょうつう祖先そせんに起源きげんを持もち、これまで研究けんきゅうされた現存げんそんする全すべての顎あご口上こうじょう綱つなの生物せいぶつに存在そんざいしている[2]。顎あご口上こうじょう綱つなでの出現しゅつげん以降いこう、この遺伝子いでんしファミリーは種たね分化ぶんかの過程かていで多おおくの分岐ぶんきした進化しんか経路けいろをたどってきた。しかし、MHCクラスI遺伝子いでんしの多た型がたの種たね間あいだ比較ひかくの研究けんきゅうでは、2つの種たね間あいだで進化しんか的てきに関連かんれんするMHCクラスI遺伝子いでんしで特定とくていのアレルが保存ほぞんされていることが記載きさいされており、これは双方そうほうの種たねに感染かんせんする病原びょうげん体たいによる強つよい平衡へいこう選択せんたく（英語えいご版ばん）によるものである可能かのう性せいが高たかい[19]。Birth-and-death進化しんかは、MHCクラスI遺伝子いでんしファミリーの大おおきさに関かんする機構きこうの説明せつめいの1つである。

MHCクラスI遺伝子いでんしのbirth-and-death[編集へんしゅう]

Birth-and-death進化しんかは、遺伝子いでんし重複じゅうふくによってゲノムに遺伝子いでんしが複数ふくすうコピー生しょうじ、その後ごそれらが異ことなる進化しんか的てき過程かていを経へるというモデルである。こうした過程かていによって、遺伝子いでんしの1つのコピーの偽にせ遺伝子いでんし化かが起おこることも、異ことなる機能きのうを持もつ2つの新あらたな遺伝子いでんしが生しょうじることもある[20]。ヒトのMHCのクラスIb遺伝子いでんし座ざ（HLA-E、F、G）やMHCクラスI偽にせ遺伝子いでんしは、このbirth-and-death過程かていによってクラスIa遺伝子いでんし座ざ（HLA-A、B、C）から生しょうじた可能かのう性せいが高たかい[21]。

出典しゅってん[編集へんしゅう]

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