TOP1

TOP1
PDBに登録とうろくされている構造こうぞう
PDB	オルソログ検索けんさく: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧いちらん
	1A31, 1A35, 1A36, 1EJ9, 1K4S, 1K4T, 1LPQ, 1NH3, 1R49, 1RR8, 1RRJ, 1SC7, 1SEU, 1T8I, 1TL8
識別子しきべつし
記号きごう	TOP1, TOPI, topoisomerase (DNA) I, DNA topoisomerase I
外部がいぶID	OMIM: 126420 MGI: 98788 HomoloGene: 2467 GeneCards: TOP1
遺伝子いでんしの位置いち (ヒト)
染色せんしょく体たい	20番ばん染色せんしょく体たい (ヒト)
終点しゅうてん	41,124,487 bp
遺伝子いでんしの位置いち (マウス)
染色せんしょく体たい	2番ばん染色せんしょく体たい (マウス)
終点しゅうてん	160,564,684 bp
遺伝子いでんしオントロジー
分子ぶんし機能きのう	• DNA topoisomerase type I (single strand cut, ATP-independent) activity; • クロマチン結合けつごう; • isomerase activity; • DNA topoisomerase activity; • core promoter sequence-specific DNA binding; • 血漿けっしょうタンパク結合けつごう; • RNA結合けつごう; • DNA結合けつごう; • 二に本ほん鎖くさりDNA結合けつごう; • single-stranded DNA binding; • protein serine/threonine kinase activity; • ATP binding; • protein domain specific binding; • supercoiled DNA binding; • RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding;
細胞さいぼうの構成こうせい要素ようそ	• 細胞さいぼう質しつ; • 細胞さいぼう体たい; • Pボディ; • replication fork protection complex; • 染色せんしょく体たい; • nuclear chromosome; • 細胞さいぼう核かく; • fibrillar center; • 核質かくしつ; • 核かく小体こてい; • DNA topoisomerase type II (double strand cut, ATP-hydrolyzing) complex; • protein-DNA complex;
生物せいぶつ学がく的てきプロセス	• クロマチンリモデリング; • embryonic cleavage; • プログラム細胞さいぼう死し; • リン酸化さんか; • 周期しゅうき的てきプロセス; • 染色せんしょく体たい分離ぶんり; • protein sumoylation; • circadian regulation of gene expression; • DNA複製ふくせい; • 概がい日びリズム; • viral process; • DNA topological change; • peptidyl-serine phosphorylation;
	出典しゅってん:Amigo / QuickGO
オルソログ
	7150
	21969
	ENSG00000198900
	ENSMUSG00000070544
	P11387
	Q04750
	NM_003286
	NM_009408
	NP_003277
	NP_033434
	ウィキデータ
閲覧えつらん/編集へんしゅうヒト	閲覧えつらん/編集へんしゅうマウス

TOP1またはDNAトポイソメラーゼI（英えい: DNA topoisomerase I）は、ヒトではTOP1遺伝子いでんしにコードされる酵素こうそである。DNAトポイソメラーゼであり、DNA一本いっぽん鎖くさりの一過いっか的てきな切断せつだんと再さい結合けつごうを触媒しょくばいする。

機能きのう

TOP1遺伝子いでんしは、転写てんしゃ時どきのDNAのトポロジーを制御せいぎょし変化へんかさせる酵素こうそである、DNAトポイソメラーゼをコードする。この酵素こうそはDNA一本いっぽん鎖くさりの一過いっか的てきな切断せつだんと再さい結合けつごうを触媒しょくばいし、切断せつだん鎖くさりを非ひ切断せつだん鎖くさりの周まわりに回転かいてんさせ^[5]、それによってDNAのトポロジーを変化へんかさせる。この遺伝子いでんしは20番ばん染色せんしょく体たい（英語えいご版ばん）に位置いちし、1番ばん染色せんしょく体たいと22番ばん染色せんしょく体たいに偽にせ遺伝子いでんしが存在そんざいする^[6]。

機構きこう

TOP1を含ふくむIB型がたトポイソメラーゼは、活性かっせい部位ぶいのチロシンが切断せつだん鎖くさりの3'リン酸さん末端まったんに結合けつごうした共有きょうゆう結合けつごう中ちゅう間あいだ体たいを形成けいせいする^[7]。

真ま核かく生物せいぶつのI型がたトポイソメラーゼ（英語えいご版ばん）は、-4位いから-1位いの配列はいれつが5'-(A/T)(G/C)(A/T)T-3'となる地点ちてんを好このんでDNAにニックを入いれる。酵素こうそは-1位いのT残ざん基もとと共有きょうゆう結合けつごう的てきに結合けつごうするが、-1位いはC残ざん基もとであることもある^[7]。

ヒトのTOP1タンパク質たんぱくしつは4つの領域りょういきに分割ぶんかつされる。N末端まったんの214アミノ酸あみのさんはin vitroでのスーパーコイル構造こうぞうの緩和かんわ活性かっせいには不要ふようであり、4つの核かく局在きょくざい化かシグナルと他たのタンパク質たんぱくしつとの相互そうご作用さよう部位ぶいが存在そんざいする。N末端まったんドメインに続つづいて高度こうどに保存ほぞんされた421アミノ酸あみのさんからなるコアドメインが存在そんざいし、活性かっせい部位ぶいのチロシン残ざん基もとを除のぞくすべての触媒しょくばい残ざん基もとはこの領域りょういきに含ふくまれている。これに続つづいて77アミノ酸あみのさんからなる保存ほぞん性せいの低ひくいリンカードメインが存在そんざいする。53アミノ酸あみのさんからなるC末端まったんドメインには活性かっせい部位ぶいとなるTyr723が存在そんざいする^[7]。

TOP1は、活性かっせい部位ぶいのチロシンをDNAのホスホジエステル骨格こっかくを攻撃こうげきする求もとめ核かく剤ざいとして用もちいるエステル交換こうかん反応はんのうによって、DNAを切断せつだんする。TOP1は切断せつだん鎖くさりの3'末端まったんに共有きょうゆう結合けつごう的てきに結合けつごうした後のち、DNAを非ひ切断せつだん鎖くさりの周まわりに回転かいてんさせることによってDNAのスーパーコイル構造こうぞうを緩和かんわする。その後ご、切断せつだん鎖くさりの5'ヒドロキシル末端まったんはリン酸さん-チロシン結合けつごうを切断せつだんし、TOP1の遊離ゆうりとDNAの再さいライゲーションを行おこなう。ニックを形成けいせいして閉とじる反応はんのうは速はやく、1秒間びょうかんに約やく100サイクルの反応はんのうが行おこなわれる^[5]^[8]。

阻害そがい

詳細しょうさいは「トポイソメラーゼ阻害そがい剤ざい」を参照さんしょう

切断せつだんされた一本いっぽん鎖くさりDNAの3'末端まったんに対たいしTOP1が一過いっか的てきに共有きょうゆう結合けつごう的てきに結合けつごうした構造こうぞうは、TOP1-DNA cleavage complex（TOP1cc）と呼よばれる。TOP1ccはTOP1阻害そがい剤ざいの特異とくい的てき標的ひょうてきである。TOP1を標的ひょうてきとすることが最初さいしょに示しめされた阻害そがい剤ざいの1つが、イリノテカンである。イリノテカンは、細胞さいぼう毒性どくせいを持もつ天然てんねんアルカロイドであるカンプトテシンのアナログである。カンプトテシンはカンレンボクCamptotheca acuminataから得えられる^[9]。イリノテカンはその代謝たいしゃ産物さんぶつであるSN-38を介かいして特とくに有効ゆうこう性せいを示しめす。イリノテカンとSN-38はTOP1ccの一部いちぶ、+1位いのDNA配列はいれつがグアニンである複ふく合体がったいを捕捉ほそくすることで作用さようする^[5]。イリノテカンまたはSN-38は、トポイソメラーゼによって誘導ゆうどうされた切断せつだん部位ぶいに隣接りんせつする塩基えんき対たいに対たいしてスタッキングし、TOP1酵素こうそを不ふ活性かっせい化かする^[5]。

がん

TOP1は1985年ねんからヒトのがんの治療ちりょう標的ひょうてきとして知しられている^[9]。カンプトテシンのアナログであるイリノテカンやトポテカンはTOP1を阻害そがいし、FDAに承認しょうにんされ、臨床りんしょう現場げんばで用もちいられている抗こうがん化学かがく療法りょうほう剤ざいの中なかで最もっとも効果こうかが高たかい。TOP1はKRAS変異へんい非ひ小しょう細胞さいぼう肺はいがんで高こう発現はつげんしており、また生存せいぞんと相関そうかんしていることから、TOP1阻害そがい剤ざいはKRAS変異へんい腫瘍しゅようの患者かんじゃに対たいして投与とうよすることでより高たかい効果こうかが得えられることが示唆しさされる^[10]。

合成ごうせい致死ちし性せい

合成ごうせい致死ちし性せいとは、2つまたはそれ以上いじょうの遺伝子いでんしの発現はつげんの欠乏けつぼうが組くみ合あわさることで細胞さいぼう死しが引ひき起おこされるが、これらの遺伝子いでんしのうちの1つだけが欠かけた場合ばあいには引ひき起おこされない、という現象げんしょうである。欠乏けつぼうは変異へんい、エピジェネティックな変化へんか、または遺伝子いでんし発現はつげんの阻害そがいによって生しょうじる。イリノテカンによるTOP1の不ふ活性かっせい化かは、一部いちぶの特定とくていのDNA修復しゅうふく遺伝子いでんしの発現はつげんの欠乏けつぼうとの組くみ合あわせによって合成ごうせい致死ちしとなるようである。

イリノテカンによるTOP1の不ふ活性かっせい化かは、結腸けっちょうがん患者かんじゃにおいて、DNA修復しゅうふく遺伝子いでんしWRNの発現はつげんの欠乏けつぼうとともに合成ごうせい致死ちしとなる^[11]。2006年ねんの研究けんきゅうでは、WRN遺伝子いでんしのプロモーターが高こうメチル化か（WRNの発現はつげんがサイレンシング）された45人にんの大腸だいちょうがん患者かんじゃと、メチル化かされておらずWRNの発現はつげんが高たかい43人にんの患者かんじゃの比較ひかくが行おこなわれ、イリノテカンは非ひメチル化か群ぐん（20.7ヶ月かげつ生存せいぞん）よりも高こうメチル化か群ぐん（39.4ヶ月かげつ生存せいぞん）に対たいしてより強つよい効果こうかを示しめした^[11]。WRN遺伝子いでんしプロモーターの高こうメチル化かは大腸だいちょうがんの約やく38%でみられる^[11]。

イリノテカンによるTOP1の不ふ活性かっせい化かは、DNA修復しゅうふく遺伝子いでんしMRE11の発現はつげんの欠乏けつぼうと合成ごうせい致死ちしとなる可能かのう性せいがある。ステージIII結腸けっちょうがんの1264人にんの患者かんじゃに対たいして行おこなわれた近年きんねんの研究けんきゅうでは、術後じゅつごの補助ほじょ療法りょうほうとして5-フルオロウラシル/ロイコボリン（FU/LV）の毎週まいしゅうボーラス投与とうよまたはイリノテカン+FU/LVの投与とうよが行おこなわれ、8年間ねんかんの追跡ついせきが行おこなわれた^[12]。腫瘍しゅようの11%では、MRE11遺伝子いでんしのDNA配列はいれつ中ちゅうの一連いちれんのチミジン配列はいれつの欠かけ失しつのためにDNA修復しゅうふく酵素こうそMRE11が欠乏けつぼうしていた。治療ちりょうプロトコルのFU/LVにイリノテカンを加くわえることで、MRE11欠乏けつぼう患者かんじゃでは野生やせい型がたMRE11患者かんじゃよりも（効果こうかは小ちいさいものの）良よい長期ちょうき無病むびょう生存せいぞん率りつがみられ、イリノテカンによるTOP1の不ふ活性かっせい化かとMRE11の欠乏けつぼうとの間あいだにはある程度ていどの合成ごうせい致死ちし性せいが存在そんざいすることが示唆しさされている^[12]。

多数たすうの臨床りんしょう前ぜん段階だんかいの研究けんきゅうにより、がんで一般いっぱん的てきな他ほかの遺伝いでん的てきまたはエピジェネティックなDNA修復しゅうふくの欠乏けつぼうとイリノテカンとの合成ごうせい致死ちし性せいも示唆しさされている。例たとえば、DNA修復しゅうふく遺伝子いでんしATMは多おおくのがんで高こう頻度ひんどで高こうメチル化か（サイレンシング）されている。2016年ねんの研究けんきゅうでは、胃いがん細胞さいぼう（in vitro）またはマウスモデルでのATMの発現はつげん低下ていかは、ATMが高こう発現はつげんしている細胞さいぼうと比較ひかくして、イリノテカンによる不ふ活性かっせい化かに対たいする感受性かんじゅせいの増大ぞうだいを引ひき起おこすことが示しめされている^[13]。このことは、ATMの欠乏けつぼうとイリノテカンを介かいしたTOP1の欠乏けつぼうとの合成ごうせい致死ちし性せいを示唆しさしている^[13]。

NDRG1遺伝子いでんしの発現はつげんの欠乏けつぼうとの合成ごうせい致死ちし性せいを示しめす化合かごう物ぶつを探索たんさくするスクリーニング研究けんきゅうでは、3360の化合かごう物ぶつのスクリーニングから、イリノテカンを介かいしたTOP1の欠乏けつぼう（もう1つの化合かごう物ぶつは臭におい化かセトリモニウム）が前立腺ぜんりつせんがん細胞さいぼうでのNDRG1の欠乏けつぼうとの合成ごうせい致死ちし性せいを示しめすことが明あきらかにされた^[14]。NDRG1は前立腺ぜんりつせんがんにおける転移てんい抑制よくせい遺伝子いでんしであり^[14]、DNA修復しゅうふくに関与かんよしているようである^[15]。

DNA修復しゅうふく

ヒトHeLa細胞さいぼうに対たいするUVB照射しょうしゃは、トポイソメラーゼIとDNAとの間あいだの共有きょうゆう結合けつごう型がた複ふく合体がったいの形成けいせいを特異とくい的てきに促進そくしんする^[16]。トポイソメラーゼIは、UVB照射しょうしゃや他たの要因よういんによるDNA損傷そんしょうを除去じょきょする過程かていである、ヌクレオチド除去じょきょ修復しゅうふくに直接的ちょくせつてきに関与かんよしているようである^[16]。

相互そうご作用さよう

TOP1は次つぎに挙あげる因子いんしと相互そうご作用さようすることが示しめされている。

出典しゅってん

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