デュロキセチン (Duloxetine)は、セロトニン・ノルアドレナリン再 さい 取 と り込 こ み阻害 そがい 薬 やく (SNRI)と呼 よ ばれる抗 こう うつ薬 やく の一 ひと つである。日本 にっぽん では2010年 ねん からサインバルタ の商品 しょうひん 名 めい で知 し られる。薬 くすり 機 き 法 ほう における劇薬 げきやく である。
日本 にっぽん での適応 てきおう は、うつ病 びょう ・うつ状態 じょうたい に加 くわ え、糖尿 とうにょう 病 びょう 性 せい 神経 しんけい 障害 しょうがい ・神経 しんけい 因 いん 性 せい 疼痛 とうつう ・線維 せんい 筋 すじ 痛 つう 症 しょう ・慢性 まんせい 腰痛 ようつう 症 しょう に伴 ともな う疼痛 とうつう である。機能 きのう 性 せい ディスペプシア の症状 しょうじょう に効果 こうか があるとする医師 いし も多 おお い[ 1] [ 2] 。
フルオキセチン (プロザック)の開発 かいはつ にも携 たずさ わった、イーライリリー によって1980年代 ねんだい 後半 こうはん に合成 ごうせい され、1988年 ねん に開発 かいはつ がスタートした。
しかし、1996年 ねん に第 だい III相 しょう 試験 しけん に入 はい らないことを決定 けってい したイーライリリー社 しゃ は開発 かいはつ から退 しりぞ き、日本 にっぽん での塩野義製薬 しおのぎせいやく の単独 たんどく 開発 かいはつ が始 はじ まり、その成果 せいか を見 み たイーライリリー社 しゃ は1999年 ねん に再 さい 開発 かいはつ を始 はじ め、2001年 ねん にFDAに申請 しんせい 、2004年 ねん 4月 がつ に承認 しょうにん された。2012年 ねん 現在 げんざい 、日本 にっぽん をはじめ95カ国 かこく で承認 しょうにん されている。
日本 にっぽん では2010年 ねん 4月 がつ にデュロキセチン塩酸 えんさん 塩 しお (Duloxetine HCl)として、イーライリリーおよび塩野義製薬 しおのぎせいやく からサインバルタ の商品 しょうひん 名 めい で薬価 やっか 収載 しゅうさい されている。
デュロキセチン20mg(東和薬品 とうわやくひん 後発 こうはつ 薬 やく )
日本 にっぽん での適応 てきおう は、うつ病 びょう ・うつ状態 じょうたい 、糖尿 とうにょう 病 びょう 性 せい 神経 しんけい 障害 しょうがい に伴 ともな う疼痛 とうつう 、線維 せんい 筋 すじ 痛 つう 症 しょう に伴 ともな う疼痛 とうつう である。
日本 にっぽん では2012年 ねん 2月 がつ に「糖尿 とうにょう 病 びょう 性 せい 神経 しんけい 障害 しょうがい に伴 ともな う疼痛 とうつう 」が適応 てきおう された。2015年 ねん 5月 がつ 、「線維 せんい 筋 すじ 痛 つう 症 しょう に伴 ともな う疼痛 とうつう 」について適応 てきおう された[ 3] 。2016年 ねん 12月に「変形 へんけい 性 せい 関節 かんせつ 症 しょう 」について、適応 てきおう が追加 ついか された[ 4] 。
また、アメリカ合衆国 あめりかがっしゅうこく では、糖尿 とうにょう 病 びょう 性 せい ニューロパチー 、線維 せんい 筋 すじ 痛 つう 症 しょう 、全般 ぜんぱん 性 せい 不安 ふあん 障害 しょうがい に適応 てきおう があり、ヨーロッパ では、腹 はら 圧 あつ 性 せい 尿 にょう 失禁 しっきん 、糖尿 とうにょう 病 びょう 性 せい ニューロパチー、全般 ぜんぱん 性 せい 不安 ふあん 障害 しょうがい に適応 てきおう がある。
デュロキセチンは既存 きそん のSNRI(ミルナシプラン 、ベンラファキシン )と同様 どうよう にセロトニン (5-HT)およびノルアドレナリン (NA)の再 さい 取 と り込 こ み を阻害 そがい し、シナプス 間隙 かんげき 、細胞 さいぼう 外 がい の5-HTとNAの濃度 のうど を上昇 じょうしょう させる。SNRIでも既存 きそん のSNRIと比 くら べ、5-HTおよびNA再 さい 取 と り込 こ み阻害 そがい 作用 さよう が強 つよ く、ドーパミン (DA)再 さい 取 と り込 こ み阻害 そがい 作用 さよう はほとんどない。特徴 とくちょう としても、各 かく 神経 しんけい 物質 ぶっしつ 受容 じゅよう 体 たい に対 たい しての親和 しんわ 性 せい が低 ひく く、抗 こう コリン作用 さよう やα あるふぁ 1拮抗 きっこう 作用 さよう による心 こころ 毒性 どくせい が少 すく ないとされる。これらと5-HT, NA再 さい 取 と り込 こ み作用 さよう の機 き 序 じょ から、副作用 ふくさよう を抑 おさ えた三 さん 環 たまき 系 けい 抗 こう うつ薬 やく と見 み ることができる。
また、前頭 まえがしら 前 ぜん 皮質 ひしつ におけるDAの濃度 のうど が上昇 じょうしょう する。これは、前頭 まえがしら 前 ぜん 皮質 ひしつ にDAトランスポーターの分布 ぶんぷ が少 すく なく、そのためNAトランスポーターを介 かい して前 ぜん シナプス終末 しゅうまつ 部 ぶ に取 と り込 こ まれる。しかし、デュロキセチンはNAトランスポーターを阻害 そがい するため、DAの再 さい 取 と り込 こ みも阻害 そがい し、細胞 さいぼう 外 がい の遊離 ゆうり DAの濃度 のうど が高 たか まるとされる。
抗 こう うつ薬 やく 中断 ちゅうだん 症候群 しょうこうぐん も他 た のSSRIやSNRIに比 くら べて軽 かる いという[ 7] 。
うつ病 びょう 患者 かんじゃ には、大 だい うつ病 びょう エピソード以外 いがい にも付随 ふずい する症状 しょうじょう を伴 ともな っている場合 ばあい が多 おお い。特 とく に、慢性 まんせい 疼痛 とうつう や血管 けっかん 運動 うんどう 症状 しょうじょう などがあり、それに付随 ふずい する形 かたち でうつ病 びょう 患者 かんじゃ では非 ひ ステロイド性 せい 抗 こう 炎症 えんしょう 薬 やく の使用 しよう 量 りょう が多 おお くなる傾向 けいこう にある。
線維 せんい 筋 すじ 痛 つう 症 しょう などの慢性 まんせい 疼痛 とうつう や血管 けっかん 運動 うんどう 症状 しょうじょう のように5-HTとNA再 さい 取 と り込 こ み阻害 そがい 作用 さよう が適度 てきど なバランスである必要 ひつよう がある疾患 しっかん に対 たい し、
NA/5-HT レート
試料 しりょう :
ヒト トランスポーター
5-HT
NA
DA
NA/5-HT ratio
デュロキセチン
0.8±0.01
7.5±0.3
240±23
9.4
ベンラファキシン
82±3
2483±43
7647±793
30.3
ミルナシプラン
123±11
200±2
>10000
1.6
上記 じょうき の表 ひょう のように、デュロキセチンは5-HT再 さい 取 と り込 こ み阻害 そがい とNA再 さい 取 と り込 こ み阻害 そがい が約 やく 10対 たい 1と理想 りそう 的 てき なバランスであり、米国 べいこく や欧州 おうしゅう では慢性 まんせい 疼痛 とうつう を含 ふく めて様々 さまざま な症状 しょうじょう に応用 おうよう がされている。
本 ほん 剤 ざい の意識 いしき 消失 しょうしつ 発作 ほっさ の発症 はっしょう 頻度 ひんど は0.27%と低 ひく い。日本 にっぽん における発売 はつばい 後 ご 8ヵ月 かげつ 間 あいだ で多 た 剤 ざい 投与 とうよ 中 ちゅう の追加 ついか 投与 とうよ で2例 れい の意識 いしき 消失 しょうしつ 発作 ほっさ を起 お こしたという報告 ほうこく がある[ 8] 。1例 れい 目 め は手足 てあし を動 うご かしていたことから痙攣 けいれん 発作 ほっさ である可能 かのう 性 せい が高 たか く、2例 れい 目 め も発作 ほっさ 時 じ の脈拍 みゃくはく 、血圧 けつあつ が正常 せいじょう であったために痙攣 けいれん 発作 ほっさ である可能 かのう 性 せい が高 たか い[ 8] 。また、2例 れい ともにデュロキセチンの投与 とうよ の中止 ちゅうし によって、発作 ほっさ は起 お こらなくなった。
一般 いっぱん 的 てき に抗 こう うつ薬 やく は発作 ほっさ の閾値を下 さ げうるので[ 9] 、抗 こう うつ薬 やく の多 た 剤 ざい 投与 とうよ を行 おこな っている患者 かんじゃ には特 とく に注意 ちゅうい を要 よう す。
尿 にょう 貯留 ちょりゅう の副作用 ふくさよう のため、アメリカ食品 しょくひん 医薬品 いやくひん 局 きょく (FDA) は、尿 にょう 疾患 しっかん には禁止 きんし している[ 10] 。
主 おも なもののみ記述 きじゅつ する[ 11]
前立腺 ぜんりつせん 肥大 ひだい 症 しょう 等 とう 排尿 はいにょう 困難 こんなん のある患者 かんじゃ
高血圧 こうけつあつ または心 こころ 疾患 しっかん のある患者 かんじゃ
緑内障 りょくないしょう または眼 め 内 ない 圧 あつ 亢進 こうしん のある患者 かんじゃ
これらはノルアドレナリンの再 さい 取 と り込 こ み阻害 そがい 作用 さよう により、相対 そうたい 的 てき に交感神経 こうかんしんけい が優位 ゆうい になる偽 にせ 抗 こう コリン作用 さよう により引 ひ き起 お こされるが、デュロキセチンはムスカリン性 せい アセチルコリン受容 じゅよう 体 たい に対 たい する親和 しんわ 性 せい はほとんどなく、直接的 ちょくせつてき な抗 こう コリン作用 さよう より軽度 けいど である。
デュロキセチンは主 おも にCYP1A2 とCYP2D6 で代謝 たいしゃ され、各 かく 酸化 さんか 的 てき 代謝 たいしゃ にはCYP1A2が中 ちゅう 程度 ていど に親和 しんわ 性 せい を示 しめ し、特 とく に5-hydroxy体 たい と4-hydroxy体 たい の酸化 さんか 的 てき 代謝 たいしゃ にはCYP2D6が強 つよ く親和 しんわ 性 せい を示 しめ す。主要 しゅよう 代謝 たいしゃ 物 ぶつ の活性 かっせい 価 か は低 ひく く、臨床 りんしょう では問題 もんだい にならず、抗 こう うつ作用 さよう を発現 はつげん させるのはデュロキセチンの未 み 変化 へんか 体 たい であることが示唆 しさ される。
デュロキセチンは中 ちゅう 程度 ていど にCYP2D6を阻害 そがい するが、CYP2D6を誘導 ゆうどう する薬物 やくぶつ は知 し られていない。また、CYP1A2の阻害 そがい 能 のう は最小限 さいしょうげん であり、誘導 ゆうどう をすることもないとされる。
このことから、シトクロムP450 に関与 かんよ しないミルナシプランには劣 おと るが[ 12] 、デュロキセチンの薬物 やくぶつ 相互 そうご 作用 さよう は比較的 ひかくてき 少 すく ないとされる。しかし、デュロキセチンは軽 かる いCYP2D6阻害 そがい 薬 やく であり、強力 きょうりょく なCYP2D6阻害 そがい 薬 やく のパロキセチン や高 こう 用量 ようりょう (100mg〜)でCYP2D6を阻害 そがい するセルトラリン 、強力 きょうりょく なCYP1A2阻害 そがい 薬 やく のフルボキサミン との併用 へいよう で最大 さいだい 血 ち 中 ちゅう 濃度 のうど とAUCの上昇 じょうしょう が見 み られたため、それらの阻害 そがい 薬 やく との併用 へいよう には注意 ちゅうい すべきである。
モノアミンの代謝 たいしゃ が阻害 そがい されることにより、脳 のう 内 ない のモノアミン濃度 のうど が高 たか まった上 うえ でのモノアミン再 さい 取 と り込 こ み阻害 そがい により、昏睡 こんすい や全身 ぜんしん 痙攣 けいれん などの症状 しょうじょう が現 あらわ れるおそれがある。
主 おも なもののみ記述 きじゅつ する。
併用 へいよう により、ピモジドの酸化 さんか 的 てき 代謝 たいしゃ が阻害 そがい されて血 ち 中 ちゅう 薬物 やくぶつ 濃度 のうど とAUCが上昇 じょうしょう した結果 けっか 、心電図 しんでんず でQT延長 えんちょう をきたす可能 かのう 性 せい がある。
^ 東原 ひがしはら 良恵 よしえ , 今一 いまいち 義 よし , 長田 ながた 太郎 たろう , 渡辺 わたなべ 純夫 すみお , 北條 ほうじょう 麻理子 まりこ , 永原 ながはら 章 あきら 仁 ひとし , 廣田 ひろた 喬司 たかし , 里村 さとむら 恵美 えみ , 赤澤 あかざわ 陽一 よういち , 野村 のむら 収 おさむ , 上山 うえやま 浩 ひろし 也, 稲見 いなみ 義宏 よしひろ 「消化 しょうか 器 き 症状 しょうじょう を主 おも 訴に発症 はっしょう した仮面 かめん うつ病 びょう の1例 れい 」『消化 しょうか 器 き 心身 しんしん 医学 いがく 』第 だい 21巻 かん 第 だい 1号 ごう 、消化 しょうか 器 き 心身 しんしん 医学 いがく 研究 けんきゅう 会 かい 、2014年 ねん 、20-22頁 ぺーじ 、doi :10.11415/jpdd.21.20 、ISSN 1340-8844 、NAID 130004686981 、20222-02-08 閲覧 えつらん 。
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^ デュロキセチンカプセル20mg「DSEP」/デュロキセチンカプセル30mg「DSEP」 添付 てんぷ 文書 ぶんしょ
^ 川崎 かわさき 博己 ひろみ , 山本 やまもと 隆一 りゅういち , 占部 うらべ 正信 まさのぶ , 貫 ぬき 周子 かねこ , 田崎 たさき 博俊 ひろとし , 高崎 たかさき 浩一 こういち 朗 ろう 「新規 しんき 抗 こう うつ薬 やく Milnacipran hydrochloride(TN-912)の脳波 のうは および循環 じゅんかん 器 き に対 たい する作用 さよう 」『日本 にっぽん 薬理 やくり 学 がく 雑誌 ざっし 』第 だい 98巻 かん 第 だい 5号 ごう 、日本 にっぽん 薬理 やくり 学会 がっかい 、1991年 ねん 、345-355頁 ぺーじ 、doi :10.1254/fpj.98.5_345 、ISSN 0015-5691 、NAID 130000758808 。
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