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TRPV1

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一過いっか性せい受容じゅよう体たい電位でんいカチオンチャネルサブファミリーVメンバー1 (Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 TrpV1、カプサイシン受容じゅよう体たいおよびバニロイド受容じゅよう体たい1としても知しられる) はタンパク質たんぱくしつであり、(ヒトでは)TRPV1遺伝子いでんしによってコードされる。これは、一過いっか性せい受容じゅよう体たい電位でんいバニロイド受容じゅよう体たいタンパク質たんぱくしつの最初さいしょの単たん離はなされたメンバーであり、同様どうように一過いっか性せい受容じゅよう体たい電位でんいタンパク質たんぱくしつグループのサブファミリーである[1][2]。このタンパク質たんぱくしつは、イオンチャネルの一過いっか性せい受容じゅよう体たい電位でんいファミリーのTRPV（英語えいご版ばん）グループのメンバーである[3]。

TRPV1の機能きのうは、体温たいおんの検出けんしゅつと調節ちょうせつである。加くわえて、TRPV1はヤケドのような熱ねつと痛いたみの感覚かんかく (痛覚つうかく、en:Nociception) を提供ていきょうする。一いち次じ求心きゅうしん性せい感覚かんかくニューロンは、en:TRPA1[4][5](化学かがく刺激しげき受容じゅよう体たい)と協力きょうりょくし有害ゆうがいな環境かんきょう刺激しげきの検出けんしゅつを仲介ちゅうかいする[6]。

機能きのう

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TRPV1は哺乳類ほにゅうるいの体からだ性せい感覚かんかく系けいによって使用しようされるメカニズムまたはその要素ようそである[7]。それはさまざまな外因がいいん性せいおよび内因ないいん性せいの物理ぶつり的てきおよび化学かがく的てき刺激しげきによって活性かっせい化かされる可能かのう性せいがある非ひ選択せんたく的てきカチオン(陽ひイオン)チャネルである。TRPV1の最もっともよく知しられている活性かっせい化か因子いんしは: 43 °C (109 °F)以上いじょうの温度おんど; 酸性さんせいの状態じょうたい; カプサイシン (唐辛子とうがらしに含ふくまれる刺激しげき性せい化合かごう物ぶつ); およびアリル・イソチオシアネート(イソチオシアン酸さんアリル, からし(マスタード)やワサビに含ふくまれる辛味からみ成分せいぶん)[8]。TRPV1の活性かっせい化かは痛いたみを伴ともなう、灼熱しゃくねつ感かんをもたらす。その内因ないいん性せい活性かっせい化か因子いんしには: 低ひくいpH (酸性さんせいの状態じょうたい)、内因ないいん性せいカンナビノイド・アナンダミド、N-oleyl-dopamine、およびN-アラキドノイルドーパミン（英語えいご版ばん）。TRPV1受容じゅよう体たいは主おもに末梢まっしょう神経しんけい系けいの侵害しんがい受容じゅよう性せい(痛覚つうかく)（英語えいご版ばん）ニューロンに見みられるが、しかしそれらは中枢ちゅうすう神経しんけい系けいを含ふくむ、他たの多おおくの組織そしきでも報告ほうこくされている。TRPV1は痛いたみ (侵害しんがい受容じゅよう（英語えいご版ばん）)の伝達でんたつと調節ちょうせつ、およびさまざまな痛いたみを伴ともなう刺激しげきの統合とうごうに関与かんよしている[9][10]。

感かん作さく

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(高温こうおんなどの)有害ゆうがいな刺激しげきに対たいするTRPV1の感受性かんじゅせいは静的せいてきではない。組織そしきの損傷そんしょうとそれに伴ともなう炎症えんしょうが起おこると、多数たすうの(さまざまなプロスタグランジンやブラジキニンなどの)炎症えんしょうメディエーターが放出ほうしゅつされる。これらのエージェント(作用さよう薬やく)は侵害しんがい刺激しげきに対たいする侵害しんがい受容じゅよう器きの感受性かんじゅせいを高たかめる。これは痛いたみを伴ともなう刺激しげきに対たいする感受性かんじゅせいの増加ぞうか (痛覚つうかく過敏かびん) または痛いたみを伴ともなわない刺激しげきに対たいする反応はんのうにおける痛いたみの感覚かんかく (アロディニア) として顕在けんざい化かする。ほとんどの感かん作さく性せい炎症えんしょう誘発ゆうはつエージェント(英えい: sensitizing pro-inflammatory agents)はホスホリパーゼC経路けいろを活性かっせい化かする。プロテインキナーゼCによるTRPV1のリン酸化さんかはTRPV1の感かん作さくにおいて役割やくわりを果はたすことが示しめされている。PLC-ベータによるPIP2の裂きれ開ひらきは、TRPV1の脱だつ抑制よくせいをもたらす可能かのう性せいがあり、結果けっかとして、侵害しんがい刺激しげきに対たいするTRPV1の感受性かんじゅせいに寄与きよする。

脱だっ感かん作さく

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カプサイシンに長時間ちょうじかん暴露ばくろされると、TRPV1の活性かっせいが低下ていかし、脱だっ感かん作さくと呼よばれる現象げんしょうが起おこる。この現象げんしょうには細胞さいぼう外がいカルシウムイオンが必要ひつようであり、したがってカルシウムの流入りゅうにゅうとそれに伴ともなう細胞さいぼう内ないカルシウムの増加ぞうかがこの効果こうかを媒介ばいかいする[11]。PKAおよびPKCによるリン酸化さんか、カルモジュリンとの相互そうご作用さよう、カルシニューリンによる脱だつリン酸化さんか[12]、およびPIP2の減少げんしょうなどのさまざまなシグナル伝達でんたつ経路けいろが、TRPV1の脱だっ感かん作さくの調節ちょうせつに関与かんよしている。TRPV1の脱だっ感かん作さくはカプサイシンのパラドキシカルな鎮痛ちんつう効果こうかの根底こんていにあると考かんがえられている。

臨床りんしょう的てきな意義いぎ

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末梢まっしょう神経しんけい系けい

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その侵害しんがい受容じゅよう（英語えいご版ばん）への関与かんよの結果けっかとして、TRPV1は鎮痛ちんつう剤ざいの開発かいはつのターゲットとなっている。3つの主要しゅような戦略せんりゃくが使用しようされている:

TRPV1の用途ようと

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TRPV1受容じゅよう体たいは生命せいめい体たいが温度おんど変化へんかをどのように感知かんちできるかを測定そくていできるようにするのに役立やくだつ。ラボで受容じゅよう体たいをマウスから除去じょきょすると、周囲しゅうい温度おんどの違ちがいを検出けんしゅつできなくなるかもしれない。製薬せいやく分野ぶんやでは、これは炎症えんしょう性せい疾患しっかんもしくは激はげしい灼熱しゃくねつ痛つうを抱かかえる患者かんじゃに熱ねつ受容じゅよう体たいをブロックすることで、痛いたみを伴ともなわずに治癒ちゆする機会きかいを与あたえることを可能かのうにする。TRPV1受容じゅよう体たいの欠損けっそんは、熱ねつは大量たいりょうの十分じゅうぶんな投与とうよ量りょうで大抵たいていの生物せいぶつを殺ころすことができるので、発達はったつ中ちゅうの脳のうを垣間見かいまみることができ、したがって、この除去じょきょプロセスは研究けんきゅう者しゃに熱ねつを感知かんちできないことが生命せいめい体たいの生存せいぞん可能かのう性せいにどのように有害ゆうがいになる可能かのう性せいがあるかを示しめし、その後ご、これを人間にんげんの熱中ねっちゅう症しょうに置おき換かえる。

免疫めんえき細胞さいぼうにおけるTRPV1

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TRPV1はニューロンだけでなく免疫めんえき細胞さいぼうでも重要じゅうような役割やくわりを果はたしている。TRPV1の活性かっせい化かは炎症えんしょう性せいサイトカインおよびケモカインの放出ほうしゅつと貪食どんしょく能のうなどを含ふくむ免疫めんえき応答おうとうを調節ちょうせつする。しかしながら、免疫めんえき細胞さいぼうにおけるTRPV1の役割やくわりはは完全かんぜんには理解りかいされておらず現在げんざい熱心ねっしんに研究けんきゅうされている。TRPV1は免疫めんえき細胞さいぼうで発現はつげんする唯一ゆいいつのTRPチャネルではない。TRPA1（英語えいご版ばん）、TRPM8（英語えいご版ばん）、およびTRPV4（英語えいご版ばん）は、免疫めんえき細胞さいぼうでも研究けんきゅうされている最もっとも関連かんれん性せいの高たかいTRPチャネルである[13]。

TRPV1の発現はつげんは適応てきおう免疫めんえき細胞さいぼうと同様どうように自然しぜん免疫めんえき細胞さいぼうでも確認かくにんされた。TRPV1は、単たん球たま、マクロファージ、樹き状じょう細胞さいぼう、Tリンパ球だま、ナチュラル・キラー(NK)細胞さいぼう、好こう中ちゅう球だまに見みられる[14]。TRPV1は、免疫めんえき細胞さいぼうのパフォーマンスに影響えいきょうを与あたえる可能かのう性せいがある、より高たかい温度おんどとより低ひくいpHを感知かんちするため、免疫めんえき細胞さいぼうの機能きのうにおいて潜在せんざい的てきに非常ひじょうに重要じゅうようであると言いわれている[15]。

TRPV1と適応てきおう免疫めんえき

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TRPV1はT細胞さいぼうの重要じゅうような膜まくチャネルでありカルシウム・カチオンの流入りゅうにゅうを調節ちょうせつする。TRPV1の関与かんよは主おもにT細胞さいぼう受容じゅよう体たいシグナル伝達でんたつ(シグナリング)、T細胞さいぼう活性かっせい化かおよびTCRを介かいしたカルシウム・イオンの流入りゅうにゅうだが[14]、T細胞さいぼうサイトカイン産さん生せいにも関与かんよしている[15]。実際じっさい、TRPV1ノックアウトを伴ともなうT細胞さいぼうは、TCRを介かいしたT細胞さいぼうの活性かっせい化か後ごにカルシウムの取とり込こみ障害しょうがいを示しめすため、したがってNF-κかっぱBやNFATなどのシグナル伝達でんたつ経路けいろの調節ちょうせつ不全ふぜんを示しめす[13]。

TRPV1と自然しぜん免疫めんえき

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自然しぜん免疫めんえきに関かんしては、カプサイシンによるTRPV1の活性かっせい化かはマクロファージによる亜あ硝酸しょうさんラジカル、スーパーオキシド・アニオン、過酸化水素かさんかすいその生成せいせいを抑制よくせいすることが示しめされている。

さらに、カプサイシンの投与とうよ、とそれに続つづくTRPV1の活性かっせい化かは、樹き状じょう細胞さいぼうにおける貪食どんしょくを抑制よくせいする。マウスモデルでは、TRPV1は樹き状じょう細胞さいぼうの成熟せいじゅくと機能きのうに影響えいきょうを与あたえるが、ただし、人間にんげんにおけるこの効果こうかを明あきらかにするには、さらなる研究けんきゅうが必要ひつようである。好こう中ちゅう球だまでは、サイトゾルのカルシウム陽ひイオンの増加ぞうかはプロスタグランジンの合成ごうせいをもたらす。カプサイシンによるTRPV1の活性かっせい化かは細胞さいぼう内ないへのカルシウムイオンのより高たかい流入りゅうにゅうにより好こう中ちゅう球だまの免疫めんえき応答おうとうを調節ちょうせつする[14]。

TRPV1は多おおくの炎症えんしょう性せい疾患しっかんにおける新規しんき治療ちりょう薬やくとも考かんがえられている。複数ふくすうの研究けんきゅうはTRPV1が慢性まんせい喘息ぜんそく、食道しょくどう炎えん、関節かんせつリウマチ、癌がんなどのいくつかの炎症えんしょう性せい疾患しっかんの転帰てんき(アウトカム)に影響えいきょうを与あたえることを証明しょうめいした。TRPV1のアゴニストとアンタゴニストを使用しようした研究けんきゅうは、それらの投与とうよが実際じっさいに炎症えんしょうの経過けいかを変かえることを示しめしている。ただし、現時点げんじてんでは、TRPV1の活性かっせい化かがどのタイプの炎症えんしょう誘発ゆうはつ性せいまたは抗こう炎症えんしょう性せい反応はんのうを誘発ゆうはつするかについて矛盾むじゅんする証拠しょうこがたくさんある。さらなる研究けんきゅうを行おこなう必要ひつようがある。一方いっぽう、炎症えんしょう性せい疾患しっかんにおけるTRPV1の影響えいきょうはむしろ免疫めんえき細胞さいぼう、ニューロン、および他たの細胞さいぼうタイプ (上皮じょうひ細胞さいぼうなど) との間あいだの相互そうご作用さようなのでおそらく免疫めんえき細胞さいぼうだけに限定げんていされないことを強調きょうちょうすることが重要じゅうようである[15]。

TRPV1と癌がん

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TRPV1はいくつかのタイプの癌がん(e.g.、膵臓すいぞう癌がんおよび結腸けっちょう腺せん癌がん)で過剰かじょう発現はつげんしていることが判明はんめいした。これは特定とくていのタイプの癌がんはカプサイシン誘発ゆうはつ性せい (および他たのバニロイド誘発ゆうはつ性せい) 細胞さいぼう死しによって媒介ばいかいされる細胞さいぼう死しを起おこしやすい可能かのう性せいがあることを示唆しさする。実際じっさい、研究けんきゅうはチリ(唐辛子とうがらし)ベース食品しょくひんの消費しょうひ(量りょう)と癌がんを加くわえた全ぜん死因しいん死亡しぼう率りつとの逆ぎゃく相関そうかんを示しめしている。チリベースの食品しょくひんの消費しょうひによるこの有益ゆうえきな影響えいきょうはカプサイシノイド含有がんゆう量りょうに起因きいんしていた[14]。

そのアゴニストであるカプサイシンによるTRPV1の活性かっせい化かはG0-G1細胞さいぼう停止ていしおよび白血病はっけつびょう細胞さいぼう株かぶ、成人せいじんT細胞さいぼう白血病はっけつびょうおよび多発たはつ性せい骨髄腫こつづいしゅにおけるアポトーシスを誘発ゆうはつすることが示しめされた。カプサイシンは抗こうアポトーシスタンパク質しつBcl-2の発現はつげんを低下ていかさせ、細胞さいぼう死しの主要しゅような調節ちょうせつ因子いんしとして知しられる腫瘍しゅよう抑制よくせいタンパク質たんぱくしつであるp53の活性かっせい化かも促進そくしんする。どちらの場合ばあいもカプサイシンのこの効果こうかは、その後ご前述ぜんじゅつのアポトーシスにつながる[14]。

TRPV1と神経しんけい炎症えんしょう

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ニューロンと免疫めんえき細胞さいぼうの間あいだの相互そうご作用さようはよく知しられている現象げんしょうであり、したがって、ニューロンと免疫めんえき細胞さいぼうの両方りょうほうで発現はつげんするため、TRPV1が神経しんけい炎症えんしょうにおいてその役割やくわりを果はたしていることは驚おどろくべきことではない。ミクログリアと星ほし状じょう細胞さいぼう、ニューロンのすぐ近ちかくにある細胞さいぼうにおけるTRPV1の発現はつげんの確認かくにんにはかなりの重要じゅうよう性せいが支払しはらわれるべきである。神経しんけい免疫めんえき軸じく(索さく)は神経しんけい炎症えんしょう分子ぶんしの産さん生せいと、2つのシステム間あいだで相互そうご作用さようし外部がいぶ刺激しげき（または身体しんたい自身じしんの病理びょうり）に対たいする複雑ふくざつな応答おうとうを確実かくじつにする受容じゅよう体たいが存在そんざいする場所ばしょである。TRPV1の神経しんけい炎症えんしょうへの関与かんよを研究けんきゅうすることは今後こんごの治療ちりょうに大おおきな意義いぎを持もつ[16]。

TRPV1を発現はつげんする皮膚ひふ神経しんけい細胞さいぼうと樹き状じょう細胞さいぼうは互たがいに近接きんせつしていることが判明はんめいした。ニューロンにおけるTRPV1チャネルの活性かっせい化かは樹き状じょう細胞さいぼうによるインターロイキン23のその後ごの産さん生せいと、T細胞さいぼうによるIL-17のさらなる産さん生せいに関連かんれんしている。これらのインターロイキンは病原びょうげん性せい真ま菌きん（カンジダ・アルビカンスなど）および細菌さいきん（黄色おうしょくブドウ球菌きゅうきんなど）に対たいする宿主しゅくしゅ防御ぼうぎょにとって重要じゅうようであり、したがって神経しんけい免疫めんえき軸じくのおかげでTRPV1の活性かっせい化かはこれらの病原びょうげん体たいに対たいするより優すぐれた防御ぼうぎょにつながる可能かのう性せいがある[15]。

TRPV1はミトコンドリアが誘導ゆうどうする細胞さいぼう死しを引ひき起おこすそのCa2+シグナル伝達でんたつを介かいして、ミクログリアのオートファジーに関与かんよすると言いわれている。TRPV1チャネルはミクログリアによる炎症えんしょうにも影響えいきょうを与あたえる。 ミクログリアと星ほし状じょう細胞さいぼうの移動いどうと走はし化か性せいは細胞さいぼう骨格こっかくとCa2+シグナル伝達でんたつを伴ともなうTRPV1の相互そうご作用さようが影響えいきょうしていると思おもわれる。TRPV1はしたがってミクログリアの機能きのうを介かいして神経しんけい免疫めんえき軸じくにも関与かんよしている[16]。

TRPV1はハンチントン病びょう、血管けっかん性せい認知にんち症しょう、パーキンソン病びょうなどの神経しんけい疾患しっかんに保護ほご効果こうかを有ゆうすることが示しめされた。ただし、その正確せいかくな機能きのうについてはさらに調査ちょうさする必要ひつようがある[16]。

リガンド

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アンタゴニスト

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アゴニスト

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TRPV1は自然しぜん界かいに由来ゆらいする多数たすうのアゴニストによって活性かっせい化かされる[17]。カプサイシンやレシニフェラトキシンなどのアゴニストはTRPV1を活性かっせい化かし、(長期間ちょうきかん適用てきようすると)TRPV1活性かっせいが低下ていか(脱だっ感かん作さく)し、侵害しんがい刺激しげきへの曝露ばくろ後ごの炎症えんしょう性せい分子ぶんしのTRPV1媒介ばいかい放出ほうしゅつにおけるその後ごの減少げんしょうを介かいして痛いたみの緩和かんわにつながる。アゴニストは一般いっぱんにパッチまたは軟膏なんこうとして、さまざまな形かたちで痛いたみのある領域りょういきに局所きょくしょ的てきに適用てきようできる。低てい濃度のうどのカプサイシン (0.025 - 0.075%) を含ふくむ、多数たすうのカプサイシン含有がんゆうクリームが医師いしの処方しょほうが不要ふよう(over-the-counter: OTC)で利用りよう可能かのうである。これらの調剤ちょうざい薬やくが実際じっさいにTRPV1脱だっ感かん作さくにつながるかどうか議論ぎろんされており; それらが反対はんたい刺激しげきを介かいして作用さようする可能かのう性せいがある。より高こう濃度のうど(最大さいだい10%)のカプサイシンを含ふくむ新規しんき製剤せいざいが治験ちけん中なかである[18]。

皮膚ひふのTRPV1含有がんゆうニューロンの退行たいこうを引ひき起おこすことによって、30分間ふんかんの治療ちりょうで最大さいだい3か月げつの鎮痛ちんつう効果こうかが得えられる事ことを証明しょうめいする裏付うらづけとなる証拠しょうこを用もちいて、8%のカプサイシン・パッチが最近さいきん臨床りんしょうで使用しようできるようになった[19]。現在げんざい、これらの治療ちりょうはそれらの鎮痛ちんつう効果こうかを維持いじするために（まれではあるが）定期ていき的てきに再さい投与とうよする必要ひつようがある。

カンナビノイド・リガンド

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カンナビノイド・リガンドは次つぎのものが含ふくまれる[20]:

N-アシル・アミド

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カンナビミメティック受容じゅよう体たいを活性かっせい化かするN-アシル・アミドは次つぎのものが含ふくまれる[20]:

脂肪酸しぼうさん代謝たいしゃ物ぶつ

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脂肪酸しぼうさん抱合ほうごう体たい(コンジュゲート)(共役きょうやく脂肪酸しぼうさん（英語えいご版ばん）)

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ビタミンD代謝たいしゃ物ぶつ

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ビタミンD代謝たいしゃ物ぶつ、カルシフェジオール (25-ヒドロキシ・ビタミンDまたは25OHD) およびカルシトリオール (1,25-ヒドロキシ・ビタミンDまたは1,25OHD) は、TRPV1の内因ないいん性せいリガンドとして機能きのうする[29]。

中枢ちゅうすう神経しんけい系けい

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TRPV1は中枢ちゅうすう神経しんけい系けいの高こうレベルでも発現はつげんしており、痛いたみだけでなく不安ふあんなどの他ほかの状態じょうたいの治療ちりょうの標的ひょうてきとしても提案ていあんされている[30]。さらに、TRPV1は海馬かいばにおける長期ちょうきシナプス抑制よくせい(LTD)を仲介ちゅうかいするためにも発現はつげんする[31]。LTDは記憶きおく形成けいせいを助たすける反対はんたいの長期ちょうき増強ぞうきょう(LTP)とは異ことなり、新あたらしい記憶きおくを作つくる能力のうりょくの低下ていかに関連かんれんしている。多おおくのシナプスで発生はっせいするLTDとLTPの動的どうてきパターンは記憶きおく形成けいせいのコードを提供ていきょうする。長期ちょうき的てきな抑圧よくあつとそれに続つづく活動かつどうの低下ていかによるシナプスの刈かり込こみは記憶きおく形成けいせいの重要じゅうような側面そくめんである。ラット脳のうスライスでは、熱ねつまたはカプサイシンによるTRPV1の活性かっせい化かはLTDを誘発ゆうはつした一方いっぽうカプサゼピン（英語えいご版ばん）はLTDを誘発ゆうはつするカプサイシンの能力のうりょくをブロックした[31]。脳幹のうかん (孤立こりつ路ろ核かく) では、TRPV1は無む髄ずい頭蓋とうがい内臓ないぞう求心きゅうしん性せい神経しんけいからのグルタミン酸ぐるたみんさんの非同期ひどうき的てきかつ自発じはつ的てきな放出ほうしゅつを制御せいぎょし - 放出ほうしゅつプロセスは常温じょうおんで活性かっせいであり、ゆえに痛いたみを伴ともなう熱ねつでのTRPV1応答おうとうとはまったく異ことなる[32]。したがって、もしかするとてんかんの治療ちりょうとして、中枢ちゅうすう神経しんけい系けいにおけるTRPV1の調節ちょうせつは治療ちりょうの可能かのう性せいがあるかもしれない (TRPV1はすでに末梢まっしょう神経しんけい系けいの鎮痛ちんつうの標的ひょうてきになっている)。

相互そうご作用さよう

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TRPV1は以下いかのものと相互そうご作用さようすることが示しめされている:

発見はっけん

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哺乳類ほにゅうるいの後こう根ね神経しんけい節ぶし (DRG) ニューロンは、カプサイシンによって活性かっせい化かされ得える感熱かんねつ性せいイオンチャネルを発現はつげんすることが知しられていた[37]。デヴィッド・ジュリアスの研究けんきゅうグループは(そこで)、後こう根ね神経しんけい節ぶしニューロンで発現はつげんする遺伝子いでんしのcDNAライブラリー（英語えいご版ばん）を作成さくせいし、HEK-293細胞さいぼうでクローンを発現はつげんさせ、カプサイシンに反応はんのうして (HEK-293では通常つうじょう反応はんのうし得えない)カルシウムが流入りゅうにゅうする細胞さいぼうを探さがした。数すう回かいのスクリーニングとライブラリーの分割ぶんかつの後のち、1997年ねんにTRPV1チャネルをコードする単一たんいつのクローンが最終さいしゅう的てきに特定とくていされた[38]。これは特定とくていされた最初さいしょのTRPVチャネルであった。ジュリアスは自身じしんの発見はっけんにより2021年ねんのノーベル生理学せいりがく・医学いがく賞しょうを受賞じゅしょうした。

関連かんれん項目こうもく

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リファレンス

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参考さんこう文献ぶんけん

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外部がいぶリンク

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