双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺

双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺
	IUPAC名めい; 2-Chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methylethan-1-amine
别名	HN2
识别
CAS号ごう	51-75-2
PubChem	4033
ChemSpider	3893
SMILES	CN(CCCl)CCCl;
UN编号	2810
EINECS	200-120-5
ChEBI	28925
RTECS	IA1750000
DrugBank	DB00888
KEGG	D0767
MeSH	Mechlorethamine
性せい质
化学かがく式しき	C5H11Cl2N
摩ま尔质量りょう	156.05 g·mol−1
外そと观	无色液体えきたい
氣味きみ	鱼味，氨味
log P	0.91
药理学がく
ATC代だい码	D08AX04（D08），L01AA05
药品分ぶん级
妊娠にんしん分ぶん类	B3（澳）
药品许可证
给药途と径みち	腔内注射ちゅうしゃ; 心こころ包つつみ注射ちゅうしゃ; 静せい脉注射ちゅうしゃ; 外用がいよう;
	药代动力学がく：
生物せいぶつ半はん衰おとろえ期き	<1 分ふん钟
排泄はいせつ	50%（肾）
	若わか非ひ注ちゅう明あかり，所有しょゆう数すう据すえ均ひとし出自しゅつじ标准状じょう态（25 ℃，100 kPa）下した。

双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺（英語えいご：Chlormethine，医学いがく上じょう常つね称しょう氮芥，英文えいぶん缩写HN2），是ぜ一いち种氮芥。它是一いち类抗癌がん化か疗药物ぶつ——烷基化か试剂的てき原型げんけい。它的作用さよう机つくえ理り是ぜ和わDNA结合，交联两条DNA链并防止ぼうし细胞复制。它会和わDNA中ちゅう的てき鸟嘌呤的てきN7氮原子げんし结合。作さく为糜烂性せい毒どく剂，它的使用しよう受到禁止きんし化学かがく武器ぶき公こう约的てき严格限げん制せい。

双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺属于氮芥类烷化剂。^[3]^[4]^[5]

用よう处

双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺的雌めす激げき素もと衍生物せいぶつ磷酸雌めす莫司汀なぎさ（英えい语：estramustine phosphate）用よう于治疗前列ぜんれつ腺せん癌がん。它也用作ようさく化学かがく武器ぶき，代だい号ごうHN2。这种化合かごう物ぶつ是ぜ很强的てき糜烂性せい毒どく剂。以前いぜん，双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺也用よう于治疗淋巴りんぱ恶性肿瘤，如霍奇き金きん病びょう、淋巴りんぱ肉にく瘤こぶ、慢性まんせい粒つぶ细胞白血病はっけつびょう、真性しんせい红细胞增多た症しょう和わ支ささえ气管癌がん。^[6]它通过静脉注射ちゅうしゃ使用しよう，^[7]但ただし当とう复合成ごうせい局部きょくぶ制せい剂时也可用よう于治疗皮肤病。有ゆう研究けんきゅう表明ひょうめい，局部きょくぶ施ほどこせ用よう双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺对蕈样肉芽にくが肿型皮がわ肤T细胞淋巴りんぱ瘤こぶ有效ゆうこう。^[8]^[9]^[10]

双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺的另一个重要用处是制备哌替啶。^[11]

副作用ふくさよう和わ毒性どくせい

双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺是剧毒药物，对怀孕、哺乳ほにゅう或ある育そだて龄妇女おんな的てき毒性どくせい更さら强きょう。^[12]^[13]在ざい足あし够高的てき浓度下か，双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺的暴露ばくろ可か致命ちめい。^[5]

双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺的副作用ふくさよう取と决于配はい方かた。^[14]当用とうよう于化学がく战时，它会导致免疫めんえき抑制よくせい和わ对眼睛がんせい、皮かわ肤和呼吸こきゅう道どう粘膜ねんまく的てき损害。粘膜ねんまく和わ潮しお湿しめ或ある受损的てき皮かわ肤更容易ようい受到双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺的影かげ响。虽然症状しょうじょう通常つうじょう不ふ会かい马上出で现，但ただし它对DNA的てき损害非常ひじょう快こころよ。越えつ严重的てき暴露ばくろ会かい使し症状しょうじょう越こし快かい出で现。眼め部ぶ症状しょうじょう会かい在ざい1–2小しょう时（严重暴露ばくろ）或ある3–12小しょう时（轻度至いたり中ちゅう度ど暴露ばくろ）后きさき先さき出で现，接着せっちゃく是ぜ呼吸こきゅう道どう症状しょうじょう（2-6/12–24小しょう时）和わ皮がわ肤症状じょう（6–48小しょう时）。炎ほのお热潮湿しめ的てき天てん气会缩短双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺的潜伏期せんぷくき（无症状じょう）。^[5]

暴露ばくろ于双(2-氯乙基もと)甲きのえ胺的症状しょうじょう因いん暴露ばくろ途と径みち而异。眼睛がんせい暴露ばくろ会かい导致流ながれ泪なみだ、灼热、刺激しげき、瘙痒、砂すな砾感或ある干ひ燥感、眼め睑痉挛和わ瞳孔どうこう缩小（英えい语：miosis）。更さら严重的てき症状しょうじょう包括ほうかつ眼め皮がわ水みず肿、畏かしこ光こう（对光极度敏感びんかん）、剧痛、角膜かくまく溃疡（英えい语：corneal ulcer）和わ失明しつめい。^[5]

吸入きゅうにゅう双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺会依よ次じ损害上じょう呼吸こきゅう道和みちかず下か呼吸こきゅう道どう，更さら严重的てき暴露ばくろ会かい导致更さら快かい的てき损害，从而影かげ响呼吸こきゅう道どう的てき下部かぶ。早期そうき症状しょうじょう包括ほうかつ流ながれ鼻はな涕、流ながれ鼻血はなぢ、声音こわね低てい沉、打だ喷嚏、吠ほえ叫さけべ和わ呼吸こきゅう困こま难（吸烟者しゃ和やわ哮たけ喘患者しゃ）。后きさき期き症状しょうじょう则包括ほうかつ鼻はな子こ或ある鼻はな窦疼痛つう和わ气道炎症えんしょう。严重情じょう况下，整せい个呼吸こきゅう道どう上皮じょうひ可能かのう坏死，形成けいせい伪膜，从而阻塞气道。肺炎はいえん可能かのう发展并致命いのち。^[5]

皮かわ肤接触せっしょく双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺一开始主要引起红斑和わ水泡すいほう，但ただし通つう过皮肤吸收きゅうしゅう的てき双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺会引起全身ぜんしん毒性どくせい，在ざい超ちょう过25%的てき皮かわ肤受到影かげ响的情じょう况下可能かのう会かい致命ちめい。^[5]

虽然不ふ常つね见，但ただし如果吞食双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺，则会对胃肠道造成ぞうせい严重的てき化学かがく灼伤，并伴有ゆう恶心、呕吐、腹はら泻、腹痛はらいた和わ出血しゅっけつ。^[5]

急性きゅうせい或ある慢性まんせい双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺暴露ばくろ的てき长期影かげ响是由よし对免疫めんえき系けい统的てき损害引起的てき。白血球はっけっきゅう的てき数量すうりょう下降かこう，增加ぞうか了りょう感染かんせん的てき风险，红血球けっきゅう和わ血小板けっしょうばん的てき数量すうりょう也可能因のういん为骨髓こつづい损伤而下降かこう。接触せっしょく可能かのう引起慢性まんせい眼め部ぶ感染かんせん，会かい导致暂时失明しつめい。双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺对呼吸こきゅう系けい统的长期影かげ响包括ほうかつ嗅觉丧失、味あじ觉丧失しつ、炎症えんしょう、慢性まんせい感染かんせん、纤维化か和わ癌がん症しょう。被ひ双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺损伤的皮がわ肤会色素しきそ沉着或ある留とめ下か疤痕，最さい终可能会のうかい患上癌がん症しょう。^[5]

历史

自じ第だい一次世界大战以来，人にん们就知道ともみち糜烂性せい毒どく剂芥子からし气（双そう(2-氯乙基もと)硫）对骨髓こつづい和わ白血球はっけっきゅう的てき影かげ响。^[15]1935年ねん，几项化学かがく和わ生物せいぶつ学がく研究けんきゅう取得しゅとく了りょう一いち些成果せいか，这些成果せいか将はた在ざい第だい二次世界大战开始后进行探索。人ひと们发现了与あずか芥子からし气类似に，但ただし用よう氮代替だいたい了りょう硫的一系列化学物质的糜烂作用。这类化学かがく物ぶつ质就是ぜ“氮芥”，^[16]双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺就是ぜ在ざい这个时期发现的てき。^[17]当とう时也首くび次じ研究けんきゅう了りょう芥子からし气对实验动物肿瘤的てき作用さよう。^[18]

美国びくに加入かにゅう第だい二に次じ世界せかい大だい战后，氮芥是ぜ候こう选的化学かがく战剂，因いん此美国びくに科学かがく研究けんきゅう与あずか开发办公室しつ（OSRD）发起了りょう对它们的研究けんきゅう。OSRD向こう两所大学だいがく（耶鲁大学だいがく和わ芝しば加か哥大学がく）签订合同ごうどう来らい研究けんきゅう它们。也许是ぜ受到1935年ねん初步しょほ研究けんきゅう的てき启发，两个小しょう组都独立どくりつ认为测试动物和わ肿瘤之の间是否ひ存在そんざい医学いがく上じょう有用ゆうよう的てき差さ异毒性せい。^[19]耶鲁药理学がく家路いえじ易えき·古德ことく曼和艾もぐさ尔佛列れつ·吉きち尔曼于1942年ねん8月がつ27日にち对一いち位い名めい叫さけべJ.D.的てき病人びょうにん使用しようHN3（三さん(2-氯乙基もと)胺）。^[20]^[21]^[22]

下した一いち年ねん，由里ゆり昂のぼる·O·雅みやび各かく布ぬの森もり领导的てき芝しば加か哥小组则用ようHN2（双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺）试验，这是该小组中唯ただ一可以临床使用的药物。战时保ほ密みつ阻止そし了りょう任にん何なん关于HN2化か疗的开创性せい工作こうさく的てき发表，但ただし是ぜ1946年ねん战时保ほ密みつ结束，论文就发布ぬの了りょう。^[23]

化学かがく性せい质

双そう(2-氯乙基もと)甲きのえ胺可燃もえ，在ざい极端条件下じょうけんか会かい爆ばく炸。它和金属きんぞく反はん应，放出ほうしゅつ氢气。^[5]

参まいり见

氮芥类
- 双そう(2-氯乙基もと)乙おつ胺
- 三さん(2-氯乙基もと)胺

参考さんこう资料

^ ^1.0 ^1.1 Ledaga. Therapeutic Goods Administration (TGA). 30 June 2021 [5 September 2021]. （原始げんし内容ないよう存そん档于2021-09-05）.
^ Ledaga EPAR. European Medicines Agency. 17 September 2018 [5 September 2021]. （原始げんし内容ないよう存そん档于2021-09-05）.
^ Rappeneau S, Baeza-Squiban A, Jeulin C, Marano F. Protection from cytotoxic effects induced by the nitrogen mustard mechlorethamine on human bronchial epithelial cells in vitro. Toxicol. Sci. March 2000, 54 (1): 212–21. PMID 10746948. doi:10.1093/toxsci/54.1.212 .
^ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆） in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆）. 11 ed. 2008.
^ ^5.0 ^5.1 ^5.2 ^5.3 ^5.4 ^5.5 ^5.6 ^5.7 ^5.8 CDC - The Emergency Response Safety and Health Database: Blister Agent: NITROGEN MUSTARD HN-2 - NIOSH. www.cdc.gov. [2016-04-20]. （原始げんし内容ないよう存そん档于2019-06-28）.
^ Bunn Jr, P. A.; Hoffman, S. J.; Norris, D; Golitz, L. E.; Aeling, J. L. Systemic therapy of cutaneous T-cell lymphomas (mycosis fungoides and the Sézary syndrome). Annals of Internal Medicine. 1994, 121 (8): 592–602. PMID 8085692. S2CID 22909007. doi:10.7326/0003-4819-121-8-199410150-00007.
^ Medline (2012). Mechlorethamine. Retrieved from https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682223.html （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆）
^ Lindahl LM, Fenger-Gron M, Iversen L. Topical nitrogen mustard therapy in patients with mycosis fungoides or parapsoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Feb;27(2):163-8.
^ Galper SL, Smith BD, Wilson LD. Diagnosis and management of mycosis fungoides. Oncology (Williston Park). 2010 May;24(6):491-501.
^ Lessin SR, Duvic M, Guitart J, Pandya AG, Strober BE, Olsen EA, Hull CM, Knobler EH, Rook AH, Kim EJ, Naylor MF, Adelson DM, Kimball AB, Wood GS, Sundram U, Wu H, Kim YH. Topical chemotherapy in cutaneous T-cell lymphoma: positive results of a randomized, controlled, multicenter trial testing the efficacy and safety of a novel mechlorethamine, 0.02%, gel in mycosis fungoides. JAMA Dermatol. 2013 Jan;149(1):25-32.
^ McErlane, KM; Wood, RJ; Matsui, F; Lovering, EG. Impurities in Drugs II: Meperidine and Its Formulations. Journal of Pharmaceutical Sciences. July 1978, 67 (7): 958–961. PMID 660515. doi:10.1002/jps.2600670723.
^ Recordati Rare Diseases Inc. (2013). Mustargen Package Insert. Retrieved from https://www.drugs.com/pro/mustargen.html （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆）
^ Actelion Pharmaceuticals Ltd. (2013) Valchlor Package Insert. Retrieved from http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202317lbl.pdf （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆）
^ Mustargen （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆） and Valchlor （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆）
^ Krumbhaar EB, Krumbhaar HD. The blood and bone marrow in yellow cross gas (mustard gas) poisoning: changes produced in the bone marrow of fatal cases. J Med Res. 1919, 40 (5): 497–508 [2022-02-25]. PMID 13947966. doi:10.1016/0002-9610(63)90232-0. （原始げんし内容ないよう存そん档于2020-02-10）.
^ Ward, Kyle. The Chlorinated Ethylamines — A New Type of Vesicant. J. Am. Chem. Soc. 1935, 57 (5): 914–916. doi:10.1021/ja01308a041.
^ V. Prelog, V. Štěpán. Nouvele synthèse des pipérazines N-monoalcoylées (VIIième communication sur les bis-[βべーた-halogénoéthyl]-amines). Collection of Czechoslovak Chemical Communications. 1935, 7: 93–102. doi:10.1135/cccc19350093.
^ Berenblum I. Experimental inhibition of tumor induction by mustard gas and other compounds. Journal of Pathology and Bacteriology. 1935, 40 (3): 549–558. doi:10.1002/path.1700400312.
^ Einhorn, J. Nitrogen mustard: the origin of chemotherapy for cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985, 11 (7): 1375–1378. PMID 3891698. doi:10.1016/0360-3016(85)90254-8.
^ Alfred Gilman, Frederick S. Philips. The Biological Actions and Therapeutic Applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides. Science. 1946, 103 (2675): 409–436. Bibcode:1946Sci...103..409G. PMID 17751251. doi:10.1126/science.103.2675.409.
^ Gilman, Alfred. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am J Surg. 1963, 105 (5): 574–578. PMID 13947966. doi:10.1016/0002-9610(63)90232-0.
^ Fenn, John E.; et al. First Use of Intravenous Chemotherapy Cancer Treatment: Rectifying the Record. Journal of the American College of Surgeons. 2011, 212 (3): 413–417. PMID 21247779. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2010.10.018.
^ Jacobson L.O., Spurr C.L., Barron E., Smith T., Lushbaugh C., Dick G.F. Nitrogen Mustard Therapy: Studies on the Effect of Methyl-Bis (Beta-Chloroethyl) Amine Hydrochloride on Neoplastic Diseases and Allied Disorders of the Hemopoietic System. JAMA. 1946, 132 (2675): 263–271. PMID 20997209. doi:10.1001/jama.1946.02870400011003.

外部がいぶ链接

British Columbia Cancer Agency profile （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆）
Chlormethine. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. [2022-02-25]. （原始げんし内容ないよう存そん档于2021-10-28）.

[Ledaga_APM_summary-1] 1.0 ^1.1 Ledaga. Therapeutic Goods Administration (TGA). 30 June 2021 [5 September 2021]. （原始げんし内容ないよう存そん档于2021-09-05）.

[Ledaga_EPAR-2] Ledaga EPAR. European Medicines Agency. 17 September 2018 [5 September 2021]. （原始げんし内容ないよう存そん档于2021-09-05）.

[pmid10746948-3] Rappeneau S, Baeza-Squiban A, Jeulin C, Marano F. Protection from cytotoxic effects induced by the nitrogen mustard mechlorethamine on human bronchial epithelial cells in vitro. Toxicol. Sci. March 2000, 54 (1): 212–21. PMID 10746948. doi:10.1093/toxsci/54.1.212 .

[4] Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆） in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆）. 11 ed. 2008.

[:0-5] 5.0 ^5.1 ^5.2 ^5.3 ^5.4 ^5.5 ^5.6 ^5.7 ^5.8 CDC - The Emergency Response Safety and Health Database: Blister Agent: NITROGEN MUSTARD HN-2 - NIOSH. www.cdc.gov. [2016-04-20]. （原始げんし内容ないよう存そん档于2019-06-28）.

[6] Bunn Jr, P. A.; Hoffman, S. J.; Norris, D; Golitz, L. E.; Aeling, J. L. Systemic therapy of cutaneous T-cell lymphomas (mycosis fungoides and the Sézary syndrome). Annals of Internal Medicine. 1994, 121 (8): 592–602. PMID 8085692. S2CID 22909007. doi:10.7326/0003-4819-121-8-199410150-00007.

[7] Medline (2012). Mechlorethamine. Retrieved from https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682223.html （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆）

[8] Lindahl LM, Fenger-Gron M, Iversen L. Topical nitrogen mustard therapy in patients with mycosis fungoides or parapsoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Feb;27(2):163-8.

[9] Galper SL, Smith BD, Wilson LD. Diagnosis and management of mycosis fungoides. Oncology (Williston Park). 2010 May;24(6):491-501.

[10] Lessin SR, Duvic M, Guitart J, Pandya AG, Strober BE, Olsen EA, Hull CM, Knobler EH, Rook AH, Kim EJ, Naylor MF, Adelson DM, Kimball AB, Wood GS, Sundram U, Wu H, Kim YH. Topical chemotherapy in cutaneous T-cell lymphoma: positive results of a randomized, controlled, multicenter trial testing the efficacy and safety of a novel mechlorethamine, 0.02%, gel in mycosis fungoides. JAMA Dermatol. 2013 Jan;149(1):25-32.

[11] McErlane, KM; Wood, RJ; Matsui, F; Lovering, EG. Impurities in Drugs II: Meperidine and Its Formulations. Journal of Pharmaceutical Sciences. July 1978, 67 (7): 958–961. PMID 660515. doi:10.1002/jps.2600670723.

[12] Recordati Rare Diseases Inc. (2013). Mustargen Package Insert. Retrieved from https://www.drugs.com/pro/mustargen.html （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆）

[13] Actelion Pharmaceuticals Ltd. (2013) Valchlor Package Insert. Retrieved from http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202317lbl.pdf （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆）

[14] Mustargen （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆） and Valchlor （页面存そん档备份，存そん于互联网档案あん馆）

[15] Krumbhaar EB, Krumbhaar HD. The blood and bone marrow in yellow cross gas (mustard gas) poisoning: changes produced in the bone marrow of fatal cases. J Med Res. 1919, 40 (5): 497–508 [2022-02-25]. PMID 13947966. doi:10.1016/0002-9610(63)90232-0. （原始げんし内容ないよう存そん档于2020-02-10）.

[16] Ward, Kyle. The Chlorinated Ethylamines — A New Type of Vesicant. J. Am. Chem. Soc. 1935, 57 (5): 914–916. doi:10.1021/ja01308a041.

[17] V. Prelog, V. Štěpán. Nouvele synthèse des pipérazines N-monoalcoylées (VIIième communication sur les bis-[βべーた-halogénoéthyl]-amines). Collection of Czechoslovak Chemical Communications. 1935, 7: 93–102. doi:10.1135/cccc19350093.

[18] Berenblum I. Experimental inhibition of tumor induction by mustard gas and other compounds. Journal of Pathology and Bacteriology. 1935, 40 (3): 549–558. doi:10.1002/path.1700400312.

[19] Einhorn, J. Nitrogen mustard: the origin of chemotherapy for cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985, 11 (7): 1375–1378. PMID 3891698. doi:10.1016/0360-3016(85)90254-8.

[20] Alfred Gilman, Frederick S. Philips. The Biological Actions and Therapeutic Applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides. Science. 1946, 103 (2675): 409–436. Bibcode:1946Sci...103..409G. PMID 17751251. doi:10.1126/science.103.2675.409.

[21] Gilman, Alfred. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am J Surg. 1963, 105 (5): 574–578. PMID 13947966. doi:10.1016/0002-9610(63)90232-0.

[22] Fenn, John E.; et al. First Use of Intravenous Chemotherapy Cancer Treatment: Rectifying the Record. Journal of the American College of Surgeons. 2011, 212 (3): 413–417. PMID 21247779. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2010.10.018.

[23] Jacobson L.O., Spurr C.L., Barron E., Smith T., Lushbaugh C., Dick G.F. Nitrogen Mustard Therapy: Studies on the Effect of Methyl-Bis (Beta-Chloroethyl) Amine Hydrochloride on Neoplastic Diseases and Allied Disorders of the Hemopoietic System. JAMA. 1946, 132 (2675): 263–271. PMID 20997209. doi:10.1001/jama.1946.02870400011003.

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]