かみなり帕霉もと

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かみなり帕霉もと
臨床りんしょう資料しりょう
かくじゅん狀況じょうきょう
ふところ孕分きゅう
  • : C
给药みちくちふく
ATC碼
法律ほうりつ規範きはん狀態じょうたい
法律ほうりつ規範きはん
藥物やくぶつ動力どうりょくがくかずよりどころ
生物せいぶつ利用りよう20%,ざい摄入だか脂肪しぼう食物しょくもつきさき则更しょう
血漿けっしょう蛋白たんぱく結合けつごうりつ92%
药物だいかん
生物せいぶつはんおとろえ57–63しょう
排泄はいせつみち主要しゅよう为粪便びん
识别しんいき
  • (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,
    26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,
    27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-
    [(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-
    1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-
    hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]-
    oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29
    (4H,6H,31H)-pentone
CASごう53123-88-9  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox DashboardえいCompTox Chemicals Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.107.147 編輯維基數據鏈接
化学かがくしんいき
化学かがくしきC51H79NO13
尔质りょう914.172 g/mol
3D模型もけいJSmolえいJSmol
  • O[C@@H]1CC[C@H](C[C@H]1OC)C[C@@H](C)[C@@H]4CC(=O)[C@H](C)/C=C(\C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)\C=C\C=C\C=C(/C)[C@@H](OC)C[C@@H]2CC[C@@H](C)[C@@](O)(O2)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@H]3C(=O)O4
  • InChI=1S/C51H79NO13/c1-30-16-12-11-13-17-31(2)42(61-8)28-38-21-19-36(7)51(60,65-38)48(57)49(58)52-23-15-14-18-39(52)50(59)64-43(33(4)26-37-20-22-40(53)44(27-37)62-9)29-41(54)32(3)25-35(6)46(56)47(63-10)45(55)34(5)24-30/h11-13,16-17,25,30,32-34,36-40,42-44,46-47,53,56,60H,14-15,18-24,26-29H2,1-10H3/b13-11+,16-12+,31-17+,35-25+/t30-,32-,33-,34-,36-,37+,38+,39+,40-,42+,43+,44-,46-,47+,51-/m1/s1 checkY
  • Key:QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N checkY

かみなり帕霉もとRapamycin),药品通用つうようめい西にし罗莫Sirolimus),商品しょうひんめいかみなり帕明Rapamune[1]一种含氮三烯32环的だい环内酯类化合かごうぶつ具有ぐゆうこうきんこう肿瘤、つよ免疫めんえき抑制よくせい活性かっせい,现主よう运用于移植いしょくてきこうはい异治疗。かみなり帕霉もとどおり抑制よくせいしろ细胞かいもと-2从而阻碍そがいげきかつT细胞B细胞らい抑制よくせい免疫めんえき

かみなり帕霉素首そくび发现于复活节岛土壤どじょう样品ない吸水きゅうすい链霉きんStreptomyces hygroscopicus)产物ちゅう[2]かみなり帕霉もとそくとくめい于复かつ节岛ざいなみあま西にし亚语なかてき名字みょうじかみなり帕岛(Rapa Nui)[3][4]かみなり帕霉もと最初さいしょ设想开发为こうきん药物ただし发现其具有ぐゆう强烈きょうれつてき免疫めんえき抑制よくせい及抗增殖ぞうしょく作用さよう而被弃用于抗きん疗。1999ねん9がつ美国びくに食品しょくひん药品管理かんりきょく批准ひじゅんはたかみなり帕霉もとさく免疫めんえき抑制よくせいよう于肾移植いしょく。2009ねん美国びくに国家こっか老年ろうねん研究所けんきゅうじょ资助てき研究けんきゅう显示かみなり帕霉もとのべしょうねずみてき寿ことぶきげんとく别是其最大寿だいずげんのべ长达60%。どう时其也正研究けんきゅうようがんしょうとう疾病しっぺいてき疗。[5]

药用发展[编辑]

1964ねん拿大むぎもと尔大がくてき斯坦·斯科纳在复活节岛さいしゅうりょういち土壤どじょう样本。しょう该样ほん交给りょうめぐみ药厂实验しつ,以寻もとめけん发新がた抗生こうせいもと。1972ねん研究けんきゅう员筛选出りょう一种可抑制真菌的物质,并预そうよう于治疗酵母こうぼきん感染かんせんただしこれきさきてき细胞つちかえ养实验现实,其会阻碍そがい免疫めんえき细胞增殖ぞうしょく。1999ねん美国びくに食品しょくひん药品管理かんりきょく批准ひじゅんかみなり帕霉もとさく免疫めんえき抑制よくせい剂用于肾移植いしょく。20せい纪80年代ねんだい研究けんきゅう发现かみなり帕霉もと抑制よくせい肿瘤なま长。2007ねんおこりかみなり帕霉素的すてき两种衍生物せいぶつ开发よう于治疗癌しょうふん为为辉瑞公司こうしてきひろし罗莫つかさかず诺华公司こうしてき维莫。2009ねんともえなつひろし长寿あずかおとろえろう研究所けんきゅうじょてき兰迪·斯特ろう实验しつ、杰克逊实验室てき戴维·E·哈里もりしょう组和みつ歇根大学だいがくやすおもねはく分校ぶんこうてき查德·A·まい勒实验室联合报道しょうかみなり帕霉もとのべ长小ねずみてき寿ことぶきげん[5]

作用さようつくえせい[编辑]

かみなり帕霉素的すてき作用さようつくえせい为与细胞质基质なかてき胞浆蛋白たんぱくFK506结合蛋白たんぱく12(FKBP12)结合,形成けいせいかみなり帕霉もと-FKBP12复合ぶつ。该复ごうぶつさいあずかmTORC1结合,抑制よくせい哺乳ほにゅう动物かみなり帕霉もと靶蛋しろ(mTOR)通路つうろ,产生免疫めんえき抑制よくせいとう作用さよう哺乳ほにゅう动物かみなり帕霉もと靶蛋しろ(mTOR)也称为FKBP-かみなり帕霉もとしょう关蛋しろ(FRAP)、かみなり帕霉もとあずかFKBP靶蛋しろ(RAFT)、RAPT1あるSEP。早期そうき使用しようてき名称めいしょうFRAP及RAFTはん应了かみなり帕霉もと必须さきあずかFKBP12结合,ただゆうFKBP12-かみなり帕霉もと复合ぶつ才能さいのうあずかmTOR结合。

TORもといん[编辑]

ざい发现かみなり帕霉もと对酵はは和人わじん类细胞都具有ぐゆうこう增殖ぞうしょく作用さようきさき研究けんきゅうじん员意识到调控せい长的もといん一个在长期进化中保留下来的高度保守基因。1991ねんみずともえふさが尔大がくざい对雷帕霉もとたい药突变酵ははてき遗传及分子生物学ぶんしせいぶつがく研究けんきゅうちゅう发现りょう两个ゆう关雷帕霉もと抑制よくせい作用さようてきもといんふん别为TOR1TOR2。1994ねん美国びくに哈佛大学だいがくかず怀特くろとく生物せいぶつ医学いがく研究所けんきゅうじょぶん别在哺乳ほにゅう动物ちゅう找到りょうTORもといん[5]

TORもといんかい编码一种可与其他几种蛋白质结合的酶,并与细胞ないてき其他蛋白たんぱく形成けいせい蛋白たんぱく复合ぶつ(TORC),调控种与せい长相关的细胞生理せいり过程。其中,かみなり帕霉もと主要しゅようかげ响TORC1。

TOR蛋白たんぱく[编辑]

mTOR蛋白たんぱくのう感知かんち细胞ない营养物的ぶってき变化、かけ氧、DNA损伤とう压力。とうつくえたい受压りょく时,TOR蛋白たんぱく活性かっせいはたくだていつう抑制よくせい合成ごうせい分裂ぶんれつ保存ほぞんのうりょう,并通过自噬再利用りよう营养ぶつよう必要ひつよう处,とうまち环境てき改善かいぜん;而当つくえたい压力较小时,TOR蛋白たんぱく活性かっせいはたひさげだか加速かそく分裂ぶんれつせい长,さらかいてき成熟せいじゅく。对はてTOR蛋白たんぱく研究けんきゅうきさき发现,其细胞在受环さかい压力时会选择优先合成ごうせい线粒からだとう关键组件。[5]

TOR蛋白たんぱくあずか胰岛もと信号しんごう通路つうろ相互そうご联系。胰岛もとざいしょう关蛋しろてき协助げきかつTOR信号しんごう通路つうろ。TOR蛋白たんぱくあずか胰岛もと通路つうろ为负はん馈,TOR蛋白たんぱくげきかつきさきくだてい细胞对胰岛素てき敏感びんかんせいよし此,营养过剩引起てきTOR蛋白たんぱく过度かつはた导致细胞对胰岛素たい受,从而引发だか血糖けっとう及糖尿にょうびょう[5]

从生いのち发育てき整体せいたいざい哺乳ほにゅう动物幼年ようねん时期:环境压力しょう时,mTORC1受到胰岛もと及相关生长因子いんしげきかつ,促进细胞成分せいぶんてき合成ごうせい加速かそく细胞せい长和增殖ぞうしょくどう抑制よくせい噬作よう;而环さかい压力だい时,mTORC1活性かっせいくだてい,细胞停止ていし复制并增强ぞうきょう噬作よう,为细胞修复及のうりょうけい统重けん提供ていきょうのうりょう原材料げんざいりょうざい哺乳ほにゅう动物成年せいねんきさきわかmTORC1活性かっせい续维于高水平すいへいはた导致蛋白たんぱく合成ごうせい过度,蓄积错误おり叠的蛋白たんぱく质等;细胞异常增殖ぞうしょく,导致动脉かゆ硬化こうかとう疾病しっぺい;细胞こうのう损害,导致胰岛もとたい受引おこりてき糖尿とうにょうびょう;诱发细胞おとろえおい,对邻きん细胞产生毒性どくせい。而mTORC1てきだか活性かっせいまたかい抑制よくせい细胞噬,从而使とく细胞无法きよしじょ异常蛋白たんぱく质及细胞さい终导致机たいおとろえろうわかmTORC1活性かっせいくだてい上述じょうじゅつ进程はた减缓,从而减缓つくえたいおとろえろう[5]

TOR蛋白たんぱくてきこうのうそくざい生命せいめいてき不同ふどう阶段调控つくえたいてきなま长,ゆうじょ于机たい应对恶劣环境,并又ざい环境适宜时促进生长繁殖はんしょくつう抑制よくせいTOR蛋白たんぱく活性かっせい阻碍そがいT细胞B细胞てき分化ぶんか分裂ぶんれつそく抑制よくせいめん疫及抑制よくせいがんしょう,而抑制よくせい蛋白たんぱく合成ごうせい则可对阿尔茨うみだましょうとう合成ごうせい异常类疾びょう产生效果こうか。此外,总体ざいしょうねずみじょう显示达到减缓おとろえおいのべ长寿げんてき作用さよう

临床应用[编辑]

预防はい异反应[编辑]

かみなり帕霉もとしょう钙调磷酸酶抑制よくせい剂的优点为较ひくてき肾脏毒性どくせい。长期应用调钙磷酸酶抑制よくせい剂的器官きかん移植いしょく患者かんじゃかい倾向于发てん为肾こうのう受损,甚至慢性まんせい肾功のうおとろえ竭,而使用しようかみなり帕霉もと则可避免。かみなり帕霉もとゆう其适よう于因溶血ようけつせい尿毒症にょうどくしょう而进ぎょう移植いしょくてき患者かんじゃわか使用しよう钙调磷酸酶抑制よくせい剂则可能かのう引起该病てき复发。ただし2008ねん10がつ7にち美国びくに食品しょくひん药品管理かんりきょく批准ひじゅんりょうかみなり帕霉素的すてき安全あんぜんせい标示变更,以警告けいこくあずか使用しようしょう关的肾功のう下降かこう风险。

かみなり帕霉もと单独使用しよう,也可あずか钙调磷酸酶抑制よくせい剂合よう,如他かつ莫司ある霉酚さんかみなり帕霉もと可能かのう存在そんざい伤口いよいよごう障碍しょうがい血小板けっしょうばん减少てき副作用ふくさよういん此,一些器官移植中心并不会在移植手术后立即使用雷帕霉素,而是ざい术后すうしゅうあるすうがつざい开始应用。

かみなり帕霉素的すてきさいけい应用りょうなお确定,现正进行いち系列けいれつ临床试验。まい患者かんじゃしょう吸收きゅうしゅうかみなり帕霉もといたり血液けつえきけいまと程度ていど不尽ふじんしょうどうどう剂量部分ぶぶん患者かんじゃてき药浓最高さいこう为其患者かんじゃてきはちばいよし此,需将药浓ひかえせい于适あい于患しゃさいけい浓度。这取决于一次给药前的血药低谷浓度。

过,其血药浓あずか药物暴露ばくろりょう存在そんざい良好りょうこうてきしょう关性。かみなり帕霉もとあずかかつ莫司てき药时きょく线下面かめん近似きんじ所以ゆえん仅需了解りょうかい两者てき药代动力がく类型そく。此外,ざいどう时服药时,两者てき药代动力がく类型变。かつ莫司剂量校正こうせいてき药物暴露ばくろりょうあずかかみなり帕霉もとしょう关,しょ以其生物せいぶつ利用りよう类似。[6]

冠状かんじょう动脉ささえ涂层[编辑]

かみなり帕霉素的すてきこう增殖ぞうしょく作用さよう可用かよう冠状かんじょう动脉ささえてき涂层,以防止ぼうし冠状かんじょう动脉球状きゅうじょう囊血かん成形せいけい可能かのうてき形成けいせいてきさい狭窄きょうさくかみなり帕霉もとはいせい于聚ごうぶつ涂层ちゅう缓控释放,可用かよう于冠じょう动脉介入かいにゅう疗愈ごう疗。几个大型おおがたてき临床研究けんきゅうやめ证明,使用しようかみなり帕霉もとあらいだつささえてき患者かんじゃあずか使用しようはだか金属きんぞくささえてき患者かんじゃしょう,其再狭窄きょうさくりつさらひく,从而のう减少じゅう复手术的がいりつ。一种雷帕霉素洗脱冠状动脉支架已由つよなま公司こうししたてきぶん公司こうし上市うわいち销售。[7]ただし该支可能かのうかい增加ぞうか血管けっかん栓塞せんそくてき风险。[8]

晚期ばんきじん細胞さいぼうがん[编辑]

mTORC1參與さんよてき細胞さいぼうこうのう包含ほうがん營養えいようのうりょう代謝たいしゃ、氧化かえげんまとかんはかひかえせい蛋白質たんぱくしつ合成ごうせいとう[9]わかかんはか生長せいちょう環境かんきょう壓力あつりょくだいれい如缺氧或營養えいよう不足ふそく,mTORはた抑制よくせいくだてい細胞さいぼうせい長與ながよ複製ふくせいてき速度そくど相反あいはんわか環境かんきょうあいてきそく推動細胞さいぼうせい長與ながよ複製ふくせい受控せいてきmTORかつそく可能かのうしるべ細胞さいぼうてきがん。mTOR蛋白たんぱく接收せっしゅうらいうえゆうPI3K/AKTみちてき刺激しげきおびどうゆう蛋白質たんぱくしつ如4EBP, S6Kてき訊號でん遞。

而雷帕黴もと抑制よくせいmTORC1みちてきこうのう,Everolimusそく抑制よくせいmTOR蛋白たんぱくてきしるべ靶藥ぶつ[10]藉由抑制よくせいmTOR蛋白たんぱく,以抑制よくせいしゅこぶ細胞さいぼう生長せいちょう血管けっかんぞうせい代謝たいしゃこうのうたちいたなるしゅこぶ細胞さいぼう生長せいちょう擴散かくさんある凋亡。ただ其降てい免疫めんえきてき副作用ふくさよう服用ふくよう可能かのう造成ぞうせい白血球はっけっきゅうすうもくくだてい血小板けっしょうばん缺乏けつぼうかわ疹與口腔こうくうはつえん[11]

目前もくぜん美國びくにFDAやめかくじゅん使用しよう治療ちりょう晚期ばんきじん細胞さいぼうがん衛生えいせい福利ふくり也於2011ねん2がつ1にち納入のうにゅう健保けんぽ給付きゅうふ以用於經「sunitinibあるsorafenib治療ちりょう失敗しっぱい晚期ばんきじん細胞さいぼうがんびょう患」これ作為さくい晚期ばんきじん細胞さいぼうがんてきだいせんしめぎ靶藥ぶつ[12]

副作用ふくさよう[编辑]

はい毒性どくせい[编辑]

かみなり帕霉もと疗过ほどちゅう现严じゅうてきはい毒性どくせい并发しょう[13][14][15][16][17][18][19]とく别是はい移植いしょく患者かんじゃ[20]かみなり帕霉もとあずか其他だい环内酯类mTOR抑制よくせい剂引おこり间质せい肺炎はいえんてきつくえせい目前もくぜんひさし清楚せいそ可能かのうあずかmTOR通路つうろ无关。[21][22][23]间质せい肺病はいびょう剂量赖,ただしさらつね见于やめゆうはい疾病しっぺいてき患者かんじゃ[13][24]

がんしょう风险[编辑]

あずか所有しょゆう免疫めんえき抑制よくせい剂一样,かみなり帕霉もと可能かのうかいくだてい人体じんたいてきこうがん能力のうりょく,并使とく一些可被自然消灭的癌细胞得以存活并增殖。ざい接受せつじゅ钙调磷酸酶抑制よくせい剂治疗的器官きかん移植いしょく患者かんじゃちゅう,约有10%てき患者かんじゃざい70个月きさきかい发展かわ肤肿こぶある淋巴りんぱ肿瘤ただし也有やゆう研究けんきゅうたたえざいむらさきがい线诱发癌しょうしょう关过ほどちゅう,如DNAおさむ复,肿瘤抑制よくせい蛋白たんぱく及MMP酶,钙调磷酸酶抑制よくせい剂与かみなり帕霉もと不同ふどうてきせいつくえせい[25]过,かみなり帕霉もと乎也のうくだてい一些器官移植患者的癌症风险。[26]

类糖尿にょうびょう症状しょうじょう[编辑]

かみなり帕霉もとどおり抑制よくせいmTORC1取得しゅとくだい部分ぶぶん有益ゆうえき药理作用さよう包括ほうかつ动物使用しようちゅうてきのべ长寿げんただしかみなり帕霉もと也能作用さよう于一种相关的复合物mTORC2。对mTORC2てき活性かっせいてき扰可产生类似糖尿とうにょうびょうてき症状しょうじょう,如とうたいりょう下降かこう胰岛もと不敏ふびんかん[27]

生物せいぶつ合成ごうせい[编辑]

かみなり帕霉もと线性聚酮生物せいぶつ合成ごうせいてき酶域

かみなり帕霉もと生物せいぶつ合成ごうせいてき核心かくしんゆかり聚酮あい1がた(PKS)联合非核ひかくとうからだ合成ごうせい(NRPS)完成かんせいかみなり帕霉もと线性聚酮生物せいぶつ合成ごうせいてき酶域よし三种多酶组成,包括ほうかつRapA、RapB及RapC,きょう包含ほうがんりょう14个模块。这さん个多酶中,RapA完成かんせいまえ4个聚酮合成ごうせい延伸えんしんきさき6个位于RapB,さいきさき4个位于RapC。[28]しかきさき,线性聚酮合成ごうせいよしNRPS(RapP)おさむ饰,于聚酮合成ごうせい终端增加ぞうかL-ろく氢吡啶羧さんさいきさき分子ぶんし环化,生成せいせいぜんからだ产物,ぜんかみなり帕霉もと(prerapamycin)。[29]

ぜんかみなり帕霉もと
ぜんかみなり帕霉もと转变为雷帕霉素的すてき5个步骤

ぜんかみなり帕霉もと核心かくしんだい环通过5种酶てきおさむ饰将さい形成けいせいかみなり帕霉もとくびさき核心かくしんだい环由RapI,せん苷甲硫氨さん赖型氧甲もと(MTase)おさむ饰,C39かぶと氧基だいよしRapJ,细胞色素しきそP450おさむ饰,C9羰基。だいさん,另一个きのえはじめ,RapMかぶと氧基C16。だいよん,另一个P-450,RapNざいC27羟基,并紧接着せっちゃくよし不同ふどうてききのえはじめ酶,RapQしょうC27かぶと氧基さい形成けいせいかみなり帕霉もと[30]

负责かみなり帕霉もと生物せいぶつ合成ごうせいてきもといんやめ确定。其具さん个巨がたてき开放阅读かまち分布ぶんぷ为rapA、rapBrapC,其分别编码巨がた复合酶RapA、RapBRapC。[28]rapLもといん编码辅酶Ⅰ赖赖氨酸环化だつ氨酶,其可しょうL-赖氨さん转化为聚酮合成ごうせいまつはししょ需的L-六氢吡啶羧酸[31][32]rapPもといんはま于PKSもといん间,并与rapCこぼし译耦あい。rapC编码NPRS,其功のう为结あいL-ろく氢吡啶羧さん、链末はし终止及前かみなり帕霉素的すてき环化。此外,rapI、rapJ、rapM、rapN、rapOrapQやめ确定为编码修饰前かみなり帕霉もと核心かくしんだい环的おさむ饰酶。さいきさき,rapGrapHやめ确定为编码通过控せいPKSもといんてきひょう达来积极调节かみなり帕霉もと合成ごうせいてき酶。[33]

L-赖氨さん转化为L-六氢吡啶羧酸的机理

核心かくしんだい环的生物せいぶつ合成ごうせいおこりはじめ于4,5-羟环おのれ-1-烯羧さんさん,其来げん莽草さんみち[28]ただし要注意ようちゅういてきおこりはじめ化合かごうぶつざい转运いたり块1时失环己烷环。これきさきおこりはじめ化合かごうぶつどおり过一系列以连接在酰基载体蛋白(ACP)じょうてきへい二酰或甲基丙二酰为底物的かつ莱森缩合はん进行おさむ饰,まい个聚酮合成ごうせいはん增加ぞうか2个碳原子げんしまいいち缩合きさき,聚酮はた酶域进いちおさむ饰,如消じょある脱水だっすいとう线性聚酮合成ごうせい完成かんせい时,NRPSしょうかいゆかり赖氨さん环化だつ氨酶合成ごうせいてきL-六氢吡啶羧酸结合至聚酮末端。これきさき,NSPS环化聚酮,形成けいせいぜんかみなり帕霉もと核心かくしんだい环之きさきどおり过一系列的甲基化酶甲氧基化及P-450氧化,さい生存せいぞんかみなり帕霉もと

研究けんきゅう[编辑]

复活节岛うえ纪念发现かみなり帕霉素的すてきぱい

がんしょう[编辑]

かみなり帕霉素的すてきこう增殖ぞうしょく作用さようゆう可能かのう运用于治疗がんしょうかみなり帕霉もと抑制よくせい移植いしょく患者かんじゃしょ卡波西にしにくこぶてき进程。其他mTOR抑制よくせい剂,如西罗莫及依维莫つかさただしざい测试よう于多がたせいなり胶质细胞こぶ及套细胞淋巴りんぱこぶてき疗。

现已证明,おもね霉素あずかかみなり帕霉もと联用推动缓解しょうねずみAKT阳性淋巴りんぱこぶ。AKT信号しんごう促进AKT阳性淋巴りんぱこぶ细胞そんかつ,并影响化疗药ぶつおもね霉素ある环磷酰胺てき细胞毒性どくせいかみなり帕霉もと阻断AKT信号しんごう使つかい细胞しつ疗药ぶつこうせい。此外,かみなり帕霉もとBcl-2阳性淋巴りんぱこぶ细胞完全かんぜん无效,eIF4Eおもて淋巴りんぱこぶ也对かみなり帕霉もと不敏ふびんかん[34][35][36][37]

のべ长老ねずみ寿ことぶきげん[编辑]

2006ねんかみなり帕霉もとだい一个发现具有延长かく生物せいぶつ寿ことぶきげんてき药物。[38]并发现雷帕霉もと对酵はは细胞寿ことぶきげん存在そんざい剂量はん应影响。2009ねん发现,とう喂雷帕霉素的すてきゆうせいしょうねずみめすせいしょうねずみ寿ことぶきげんぶん别延长了28%38%,最高さいこう寿ことぶきげんぶん别延长了9%14%。值得注意ちゅういてき,9がつ龄和20がつ龄小ねずみ运用かみなり帕霉素的すてき效果こうかしょうどう,而20がつ龄的しょうねずみ相当そうとう于人类年龄的60岁。[5]表明ひょうめい,对于じん类的有效ゆうこうこうおとろえろう可能かのうただ需运よう于高龄阶だん,而非终身。[39]过,いんかみなり帕霉もと存在そんざい强烈きょうれつてき免疫めんえき抑制よくせい作用さようにん服用ふくようかみなり帕霉もと存在そんざい严重感染かんせんてき风险。[40]いん确定かみなり帕霉もと对于じん类是具有ぐゆう类似てきのべ长寿げんてき作用さよう所以ゆえん研究けんきゅうしゃ警告けいこく健康けんこうじんぐん应为此使用しようかみなり帕霉もと

美国びくに罗斯尔·帕克がんしょう研究所けんきゅうじょてきまい哈伊尔·V·ぬのひしげかく斯克りゅう认为TOR蛋白たんぱくざいつくえたい成熟せいじゅくきさきしょうかい推动つくえたいおとろえろう死亡しぼう。TOR蛋白たんぱく活性かっせい抑制よくせいきさき产生てきのべ长寿げん作用さようTOR蛋白たんぱくこうのうてき“异常”效果こうか[5]

结节せい硬化こうかしょう[编辑]

研究けんきゅう还显しめせかみなり帕霉もと对于结节せい硬化こうかしょう(TSC)疗效。结节せい硬化こうかしょう先天せんてんせい疾病しっぺいかいざい脑部、こころ脏、肾脏、かわ肤及其他器官きかん现良せい肿瘤。かず研究けんきゅう确定せい指出さしでmTOR抑制よくせい剂可缓解结节せい硬化こうかしょうとく别是儿童てきしつかんまくきょ细胞ほしがた细胞こぶ及成人的じんてき血管けっかん平滑へいかつはだ脂肪しぼうこぶ美国びくにざい进行许多わたる及结节性硬化こうかしょうてきかみなり帕霉もと类似ぶつ儿童及成じん临床试验。[41]

だい多数たすう研究けんきゅうやめ注意ちゅういいた停止ていし疗后肿瘤しょうかい复发。论上らい说,它可改善かいぜん如面血管けっかん纤维こぶ、儿童动症及自闭症とう结节せい硬化こうかしょう症状しょうじょうただし这些研究けんきゅう还处于动ぶつ试验阶段。

しょうねずみ闭症[编辑]

研究けんきゅうしゃざい研究けんきゅうかみなり帕霉もと对结节性硬化こうかしょうちゅう发现かみなり帕霉もと对于闭症引起てき发育迟缓作用さよう使用しよう3いたり6がつだいてき成年せいねん闭症しょうねずみ试验,发现ざいたんたん3天内あまない就可はた闭症しょうねずみてき智力ちりょく恢复いたり正常せいじょう水平すいへい[42]

しょうねずみおもね尔茨うみだましょう[编辑]

かみなり帕霉もと减少おもね尔茨うみだましょう脑部びょう变,减缓患有おもね尔兹うみだましょうてき实验しょうねずみざいみず迷宫模型もけい试验ちゅうてきなり绩下すべり[43]

其他疾病しっぺい[编辑]

かみなり帕霉もとどおり过不どうつくえせい抑制よくせいあいしげるびょう病毒びょうどくてき复制,包括ほうかつ调辅じょ受体CCR5ひょう[44]及诱导自噬[45]

かみなり帕霉もと也正ざい评估さくつね染色せんしょくたい显性囊肾びょう(ADPKD)てき疗药ぶつ研究けんきゅうちゅう显示かみなり帕霉もと减少つね染色せんしょくたい显性囊肾びょう患者かんじゃてき肾脏たい积,并减缓肾こうのう丧失进程。[46]

かみなり帕霉もとやめ初步しょほ研究けんきゅうよう于治疗はやおとろえしょう。该疾びょう导致人体じんたい快速かいそくおとろえおい,于じゅう几岁即死そくしちゅうあるこころ脏病[47]

まいり[编辑]

参考さんこう文献ぶんけん[编辑]

  1. ^ ほどもと荣.新型しんがたきょうこう免疫めんえき抑制よくせい剂西罗莫(Sirolimus)てき作用さようつくえ、药物だい谢和临床[J].四川しせん生理せいり科学かがく杂志(4):8-9[2023-12-21].DOI:10.3969/j.issn.1671-3885.2000.04.007.
  2. ^ Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. J. Antibiot. October 1975, 28 (10): 721\u20136. PMID 1102508. 
  3. ^ Pritchard DI. Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens. Drug Discovery Today. 2005, 10 (10): 688–691. PMID 15896681. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. 
  4. ^ Meng, Yanyan; Zhang, Nan; Xiong, Yan. Novel Links in the Plant Target of Rapamycin Signaling Networks. Chinese Bulletin of Botany. 2022-01-01, 57 (1): 1. doi:10.11983/CBB21183. 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 David stipp. A New Path to Longevity. Scientific American. 
  6. ^ McAlister VC, Mahalati K, Peltekian KM, Fraser A, MacDonald AS. A clinical pharmacokinetic study of tacrolimus and sirolimus combination immunosuppression comparing simultaneous to separated administration.. Ther Drug Monit. June 2002, 24 (3): 346–50 [2012-07-26]. PMID 12021624. (原始げんし内容ないようそん于2012-10-08). 
  7. ^ Cypher Sirolimus-eluting Coronary Stent. Cypher Stent. [2008-04-01]. (原始げんし内容ないようそん档于2003-04-27). 
  8. ^ Shuchman M. Trading restenosis for thrombosis? New questions about drug-eluting stents. New England Journal of Medicine (N Engl J Med). 2006, 355 (19): 1949–52. PMID 17093244. doi:10.1056/NEJMp068234. 
  9. ^ Robert A. Saxton; David M. Sabatini. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell. 2018-03-09, 168 (6): 960-976. 
  10. ^ Jens Hasskarl. Everolimus. Recent Results Cancer Res. 2014, 201: 373-392. 
  11. ^ Paplomata E; Zelnak A, O'Regan R. Everolimus: side effect profile and management of toxicities in breast cancer.. Breast Cancer Res Treat. 2013 Aug, 140 (3): 453-62. 
  12. ^ 衛生えいせい福利ふくり. 晚期ばんきじん細胞さいぼうがん新藥しんやくeverolimusれつにゅう健保けんぽ給付きゅうふ. 2011-02-10 [2020-12-14]. 
  13. ^ 13.0 13.1 Chhajed PN, Dickenmann M, Bubendorf L, Mayr M, Steiger J, Tamm M. Patterns of pulmonary complications associated with sirolimus. Respiration. 2006;73(3):367-74
  14. ^ Morelon E, Stern M, Israël-Biet D, Correas JM, Danel C, Mamzer-Bruneel MF, Peraldi MN, Kreis H. Characteristics of sirolimus-associated interstitial pneumonitis in renal transplant patients. Transplantation. 2001 Sep 15;72(5):787-90
  15. ^ Filippone EJ, Carson JM, Beckford RA, Jaffe BC, Newman E, Awsare BK, Doria C, Farber JL. Sirolimus-induced pneumonitis complicated by pentamidine-induced phospholipidosis in a renal transplant recipient: a case report. Transplant Proc. 2011 Sep;43(7):2792-7
  16. ^ Pham PT, Pham PC, Danovitch GM; et al. Sirolimus-associated pulmonary toxicity. Transplantation. April 2004, 77 (8): 1215–20 [2012-07-26]. PMID 15114088. doi:10.1097/01.TP.0000118413.92211.B6. (原始げんし内容ないようそん于2012-06-07). 
  17. ^ Mingos MA, Kane GC. Sirolimus-induced interstitial pneumonitis in a renal transplant patient (PDF). Respir Care. December 2005, 50 (12): 1659–61 [2012-07-26]. PMID 16318648. (原始げんし内容ないよう (PDF)そん档于2012-07-22). 
  18. ^ Das BB, Shoemaker L, Subramanian S, Johnsrude C, Recto M, Austin EH. Acute sirolimus pulmonary toxicity in an infant heart transplant recipient: case report and literature review. J. Heart Lung Transplant. March 2007, 26 (3): 296–8 [2012-07-26]. PMID 17346635. doi:10.1016/j.healun.2006.12.004. (原始げんし内容ないようそん于2018-07-27). 
  19. ^ Delgado JF, Torres J, José Ruiz-Cano M; et al. Sirolimus-associated interstitial pneumonitis in 3 heart transplant recipients. J. Heart Lung Transplant. September 2006, 25 (9): 1171–4 [2012-07-26]. PMID 16962483. doi:10.1016/j.healun.2006.05.013. (原始げんし内容ないようそん于2018-07-27). 
  20. ^ McWilliams TJ, Levvey BJ, Russell PA, Milne DG, Snell GI. Interstitial pneumonitis associated with sirolimus: a dilemma for lung transplantation. J. Heart Lung Transplant. February 2003, 22 (2): 210–3 [2012-07-26]. PMID 12581772. doi:10.1016/S1053-2498(02)00564-8. (原始げんし内容ないようそん于2018-06-10). 
  21. ^ Aparicio G, Calvo MB, Medina V; et al. Comprehensive lung injury pathology induced by mTOR inhibitors. Clin Transl Oncol. August 2009, 11 (8): 499–510. PMID 19661024. doi:10.1007/s12094-009-0394-y. 
  22. ^ Paris A, Goupil F, Kernaonet E, Foulet-Rogé A, Molinier O, Gagnadoux F, Lebas FX. Drug-induced pneumonitis due to sirolimus: An interaction with atorvastatin? Rev Mal Respir. 2012 Jan;29(1):64-9.
  23. ^ Maroto JP, Hudes G, Dutcher JP, Logan TF, White CS, Krygowski M, Cincotta M, Shapiro M, Duran I, Berkenblit A. Drug-related pneumonitis in patients with advanced renal cell carcinoma treated with temsirolimus. J Clin Oncol. 2011 May 1;29(13):1750-6.
  24. ^ Errasti P, Izquierdo D, Martín P, Errasti M, Slon F, Romero A, Lavilla FJ. Pneumonitis associated with mammalian target of rapamycin inhibitors in renal transplant recipients: a single-center experience. Transplant Proc. 2010 Oct;42(8):3053-4.
  25. ^ Weischer; et al. Calcineurin Inhibitors.... Experimental Dermatology. May 2007, 16 (5): 385–393 [2012-07-26]. PMID 17437481. doi:10.1111/j.1600-0625.2007.00555.x. (原始げんし内容ないようそん于2014-01-07). 
  26. ^ Law BK. Rapamycin: an anti-cancer immunosuppressant?. Crit. Rev. Oncol. Hematol. October 2005, 56 (1): 47–60. PMID 16039868. doi:10.1016/j.critrevonc.2004.09.009. 
  27. ^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P; et al. Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science. March 2012, 335 (6076): 1638–43. PMID 22461615. doi:10.1126/science.1215135. 
  28. ^ 28.0 28.1 28.2 Schwecke T, Aparicio JF, Molnár I; et al. The biosynthetic gene cluster for the polyketide immunosuppressant rapamycin. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. August 1995, 92 (17): 7839–43. PMC 41241可免费查阅. PMID 7644502. doi:10.1073/pnas.92.17.7839. 
  29. ^ Gregory MA, Gaisser S, Lill RE; et al. Isolation and characterization of pre-rapamycin, the first macrocyclic intermediate in the biosynthesis of the immunosuppressant rapamycin by S. hygroscopicus. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. May 2004, 43 (19): 2551–3. PMID 15127450. doi:10.1002/anie.200453764. 
  30. ^ Gregory MA, Hong H, Lill RE; et al. Rapamycin biosynthesis: Elucidation of gene product function. Org. Biomol. Chem. October 2006, 4 (19): 3565–8. PMID 16990929. doi:10.1039/b608813a. 
  31. ^ Graziani EI. Recent advances in the chemistry, biosynthesis and pharmacology of rapamycin analogs. Nat Prod Rep. May 2009, 26 (5): 602–9. PMID 19387497. doi:10.1039/b804602f. 
  32. ^ Gatto, G. J., Jr.; Boyne, M. T., II; Kelleher,N. L.; Walsh, C. T. Biosynthesis of Pipecolic Acid by RapL, a Lysine Cyclodeaminase Encoded in the Rapamycin Gene Cluster. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (11): 3838–3847. PMID 16536560. doi:10.1021/ja0587603. 
  33. ^ Aparicio JF, Molnár I, Schwecke T; et al. Organization of the biosynthetic gene cluster for rapamycin in Streptomyces hygroscopicus: analysis of the enzymatic domains in the modular polyketide synthase. Gene. February 1996, 169 (1): 9–16. PMID 8635756. doi:10.1016/0378-1119(95)00800-4. 
  34. ^ Sun SY, Rosenberg LM, Wang X; et al. Activation of Akt and eIF4E survival pathways by rapamycin-mediated mammalian target of rapamycin inhibition. Cancer Res. August 2005, 65 (16): 7052–8 [2012-07-26]. PMID 16103051. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0917. (原始げんし内容ないようそん于2009-07-14). 
  35. ^ Chan S. Targeting the mammalian target of rapamycin (mTOR): a new approach to treating cancer. Br J Cancer. 2004, 91 (8): 1420–4. PMC 2409926可免费查阅. PMID 15365568. doi:10.1038/sj.bjc.6602162. 
  36. ^ Wendel HG, De Stanchina E, Fridman JS; et al. Survival signalling by Akt and eIF4E in oncogenesis and cancer therapy. Nature. March 2004, 428 (6980): 332–7. PMID 15029198. doi:10.1038/nature02369. (原始げんし内容ないようそん于2012-06-08) 使用しよう|archiveurl=需要じゅよう含有がんゆう|url= (帮助). 简明摘要てきようScienceDaily (2004-03-18). 
  37. ^ Novak, Kristine. Therapeutics: Means to an end. Nature Reviews Cancer. May 2004, 4 (5): 332 [2012-07-26]. doi:10.1038/nrc1349. (原始げんし内容ないようそん于2008-02-10). 
  38. ^ Powers R.W.; et al. Extension of chronological life span in yeast by decreased TOR pathway signaling. Genes & Development. January 15, 2006, 20 (2): 174–184. PMC 356109可免费查阅. PMID 16418483. doi:10.1101/gad.1381406. 
  39. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD; et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. July 8, 2009, 460 (7253): 392–5 [2009-07-08]. PMC 2786175可免费查阅. PMID 19587680. doi:10.1038/nature08221. (原始げんし内容ないようそん于2009-07-12). 简明摘要てきようThe Times (2009-07-08). 
  40. ^ Jocelyn Rice. First Drug Shown to Extend Life Span in Mammals. Technology Review (Massachusetts Institute of Technology). July 8, 2009: 1–2 [2009-07-09]. (原始げんし内容ないようそん档于2011-09-12). 
  41. ^ Tuberous Sclerosis Alliance. Current Clinical Trials. October 2009 [2009-10-14]. (原始げんし内容ないようそん档于2009-01-22). 
  42. ^ Ehninger D, Han S, Shilyansky C; et al. Reversal of learning deficits in a Tsc2+/- mouse model of tuberous sclerosis. Nat. Med. August 2008, 14 (8): 843–8 [2012-07-26]. PMC 2664098可免费查阅. PMID 18568033. doi:10.1038/nm1788. (原始げんし内容ないようそん于2012-10-09). 简明摘要てきようScientific American (2008-06-25). 
  43. ^ ScienceDaily.com Report. [2012-07-26]. (原始げんし内容ないようそん于2012-07-08). 
  44. ^ Donia M, McCubrey JA, Bendtzen K, Nicoletti F. Potential use of rapamycin in HIV infection. Br J Clin Pharmacol. December 2010, 70 (6): 784–93. PMC 3014061可免费查阅. PMID 21175433. doi:10.1111/j.1365-2125.2010.03735.x. 
  45. ^ Campbell GR, Spector SA. Hormonally active vitamin D3 (1{alpha},25-dihydroxycholecalciferol) triggers autophagy in human macrophages that inhibits HIV-1 infection. J Biol Chem. March 2011, 286 (21): 18890–902. PMID 21454634. doi:10.1074/jbc.M110.206110. 
  46. ^ Peces R, Peces C, Pérez-Dueñas V; et al. Rapamycin reduces kidney volume and delays the loss of renal function in a patient with autosomal-dominant polycystic kidney disease. NDT Plus (Oxford Journals). January 16, 2009, 2 (2): 133–5. ISSN 1753-0792. doi:10.1093/ndtplus/sfn210. 
  47. ^ CNN.com Clue to kids' early aging disease found页面そん档备份そん互联网档あん), July 1, 2011

外部がいぶ連結れんけつ[编辑]