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雷 かみなり 帕霉素 もと 臨床 りんしょう 資料 しりょう 核 かく 准 じゅん 狀況 じょうきょう
懷 ふところ 孕分級 きゅう 给药途 と 径 みち 口 くち 服 ふく ATC碼 法律 ほうりつ 規範 きはん 狀態 じょうたい 法律 ほうりつ 規範 きはん
藥物 やくぶつ 動力 どうりょく 學 がく 數 かず 據 よりどころ 生物 せいぶつ 利用 りよう 度 ど 20%,在 ざい 摄入高 だか 脂肪 しぼう 食物 しょくもつ 后 きさき 则更小 しょう 血漿 けっしょう 蛋白 たんぱく 結合 けつごう 率 りつ 92% 药物代 だい 谢 肝 かん 脏生物 せいぶつ 半 はん 衰 おとろえ 期 き 57–63小 しょう 时 排泄 はいせつ 途 と 徑 みち 主要 しゅよう 为粪便 びん 识别信 しん 息 いき
(3S ,6R ,7E ,9R ,10R ,12R ,14S ,15E ,17E ,19E ,21S ,23S , 26R ,27R ,34aS )-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26, 27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3- [(1R )-2-[(1S ,3R ,4R )-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]- 1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26- hexamethyl-23,27-epoxy-3H -pyrido[2,1-c][1,4]- oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29 (4H ,6H ,31H )-pentone
CAS号 ごう 53123-88-9 Y PubChem CID DrugBank ChemSpider UNII KEGG ChEBI ChEMBL CompTox Dashboard (EPA ) ECHA InfoCard 100.107.147 化学 かがく 信 しん 息 いき 化学 かがく 式 しき C 51 H 79 N O 13 摩 ま 尔质量 りょう 914.172 g/mol 3D模型 もけい (JSmol )
O[C@@H]1CC[C@H](C[C@H]1OC)C[C@@H](C)[C@@H]4CC(=O)[C@H](C)/C=C(\C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)\C=C\C=C\C=C(/C)[C@@H](OC)C[C@@H]2CC[C@@H](C)[C@@](O)(O2)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@H]3C(=O)O4
InChI=1S/C51H79NO13/c1-30-16-12-11-13-17-31(2)42(61-8)28-38-21-19-36(7)51(60,65-38)48(57)49(58)52-23-15-14-18-39(52)50(59)64-43(33(4)26-37-20-22-40(53)44(27-37)62-9)29-41(54)32(3)25-35(6)46(56)47(63-10)45(55)34(5)24-30/h11-13,16-17,25,30,32-34,36-40,42-44,46-47,53,56,60H,14-15,18-24,26-29H2,1-10H3/b13-11+,16-12+,31-17+,35-25+/t30-,32-,33-,34-,36-,37+,38+,39+,40-,42+,43+,44-,46-,47+,51-/m1/s1
Y Key:QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N
Y
雷 かみなり 帕霉素 もと (Rapamycin ),药品通用 つうよう 名 めい 西 にし 罗莫司 し (Sirolimus ),商品 しょうひん 名 めい 雷 かみなり 帕明 (Rapamune )[1] ,是 ぜ 一种含氮三烯32环的大 だい 环内酯类化合 かごう 物 ぶつ ,具有 ぐゆう 抗 こう 真 ま 菌 きん 、抗 こう 肿瘤、强 つよ 免疫 めんえき 抑制 よくせい 活性 かっせい ,现主要 よう 运用于肾移植 いしょく 的 てき 抗 こう 排 はい 异治疗。雷 かみなり 帕霉素 もと 通 どおり 过抑制 よくせい 白 しろ 细胞介 かい 素 もと -2 从而阻碍 そがい 激 げき 活 かつ T细胞 及B细胞 来 らい 抑制 よくせい 免疫 めんえき 。
雷 かみなり 帕霉素首 そくび 次 じ 发现于复活节岛 土壤 どじょう 样品内 ない 吸水 きゅうすい 链霉菌 きん (Streptomyces hygroscopicus )产物中 ちゅう [2] ,雷 かみなり 帕霉素 もと 即 そく 得 とく 名 めい 于复活 かつ 节岛在 ざい 波 なみ 利 り 尼 あま 西 にし 亚语中 なか 的 てき 名字 みょうじ 雷 かみなり 帕岛(Rapa Nui)[3] [4] 。雷 かみなり 帕霉素 もと 最初 さいしょ 设想开发为抗 こう 真 ま 菌 きん 药物 ,但 ただし 发现其具有 ぐゆう 强烈 きょうれつ 的 てき 免疫 めんえき 抑制 よくせい 及抗增殖 ぞうしょく 作用 さよう 而被放 ひ 弃用于抗真 ま 菌 きん 治 ち 疗。1999年 ねん 9月 がつ ,美国 びくに 食品 しょくひん 药品管理 かんり 局 きょく 批准 ひじゅん 将 はた 雷 かみなり 帕霉素 もと 作 さく 为免疫 めんえき 抑制 よくせい 剂用 よう 于肾移植 いしょく 。2009年 ねん ,美国 びくに 国家 こっか 老年 ろうねん 研究所 けんきゅうじょ 资助的 てき 研究 けんきゅう 显示雷 かみなり 帕霉素 もと 可 か 延 のべ 长小 しょう 鼠 ねずみ 的 てき 寿 ことぶき 限 げん ,特 とく 别是其最大寿 だいず 限 げん 可 か 延 のべ 长达60%。同 どう 时其也正被 ひ 研究 けんきゅう 用 よう 于癌 がん 症 しょう 等 とう 疾病 しっぺい 的 てき 治 ち 疗。[5]
药用发展 [ 编辑 ]
1964年 ねん ,加 か 拿大麦 むぎ 基 もと 尔大学 がく 的 てき 斯坦利 り ·斯科利 り 纳在复活节岛采 さい 集 しゅう 了 りょう 一 いち 份土壤 どじょう 样本。他 た 将 しょう 该样本 ほん 交给了 りょう 惠 めぐみ 氏 し 药厂 实验室 しつ ,以寻求 もとめ 研 けん 发新型 がた 抗生 こうせい 素 もと 。1972年 ねん ,研究 けんきゅう 员筛选出了 りょう 一种可抑制真菌的物质,并预想 そう 用 よう 于治疗酵母 こうぼ 菌 きん 感染 かんせん 。但 ただし 之 これ 后 きさき 的 てき 细胞培 つちかえ 养实验现实,其会阻碍 そがい 免疫 めんえき 细胞增殖 ぞうしょく 。1999年 ねん ,美国 びくに 食品 しょくひん 药品管理 かんり 局 きょく 批准 ひじゅん 雷 かみなり 帕霉素 もと 作 さく 为免疫 めんえき 抑制 よくせい 剂用于肾移植 いしょく 。20世 せい 纪80年代 ねんだい ,研究 けんきゅう 发现雷 かみなり 帕霉素 もと 可 か 抑制 よくせい 肿瘤 生 なま 长。2007年 ねん 起 おこり ,雷 かみなり 帕霉素的 すてき 两种衍生物 せいぶつ 开发用 よう 于治疗癌症 しょう ,分 ふん 为为辉瑞公司 こうし 的 てき 坦 ひろし 罗莫司 つかさ 和 かず 诺华公司 こうし 的 てき 依 よ 维莫司 し 。2009年 ねん ,巴 ともえ 夏 なつ 普 ひろし 长寿与 あずか 衰 おとろえ 老 ろう 研究所 けんきゅうじょ 的 てき 兰迪·斯特朗 ろう 实验室 しつ 、杰克逊实验室的 てき 戴维·E·哈里森 もり 小 しょう 组和密 みつ 歇根大学 だいがく 安 やす 阿 おもね 伯 はく 分校 ぶんこう 的 てき 理 り 查德·A·米 まい 勒实验室联合报道称 しょう 雷 かみなり 帕霉素 もと 可 か 延 のべ 长小鼠 ねずみ 的 てき 寿 ことぶき 限 げん 。[5]
作用 さよう 机 つくえ 制 せい [ 编辑 ]
雷 かみなり 帕霉素的 すてき 作用 さよう 机 つくえ 制 せい 为与细胞质基质 中 なか 的 てき 胞浆蛋白 たんぱく FK506结合蛋白 たんぱく 12 (FKBP12)结合,形成 けいせい 雷 かみなり 帕霉素 もと -FKBP12复合物 ぶつ 。该复合 ごう 物 ぶつ 再 さい 与 あずか mTORC1结合,抑制 よくせい 哺乳 ほにゅう 动物雷 かみなり 帕霉素 もと 靶蛋白 しろ (mTOR)通路 つうろ ,产生免疫 めんえき 抑制 よくせい 等 とう 作用 さよう 。哺乳 ほにゅう 动物雷 かみなり 帕霉素 もと 靶蛋白 しろ (mTOR)也称为FKBP-雷 かみなり 帕霉素 もと 相 しょう 关蛋白 しろ (FRAP)、雷 かみなり 帕霉素 もと 与 あずか FKBP靶蛋白 しろ (RAFT)、RAPT1或 ある SEP。早期 そうき 使用 しよう 的 てき 名称 めいしょう FRAP及RAFT反 はん 应了雷 かみなり 帕霉素 もと 必须先 さき 与 あずか FKBP12结合,只 ただ 有 ゆう FKBP12-雷 かみなり 帕霉素 もと 复合物 ぶつ 才能 さいのう 与 あずか mTOR结合。
TOR基 もと 因 いん [ 编辑 ]
在 ざい 发现雷 かみなり 帕霉素 もと 对酵母 はは 和人 わじん 类细胞都具有 ぐゆう 抗 こう 增殖 ぞうしょく 作用 さよう 后 きさき ,研究 けんきゅう 人 じん 员意识到调控生 せい 长的基 もと 因 いん 是 ぜ 一个在长期进化中保留下来的高度保守基因。1991年 ねん ,瑞 みず 士 し 巴 ともえ 塞 ふさが 尔大学 がく 在 ざい 对雷帕霉素 もと 耐 たい 药突变酵母 はは 的 てき 遗传及分子生物学 ぶんしせいぶつがく 研究 けんきゅう 中 ちゅう 发现了 りょう 两个有 ゆう 关雷帕霉素 もと 抑制 よくせい 作用 さよう 的 てき 基 もと 因 いん ,分 ふん 别为TOR1和 わ TOR2。1994年 ねん ,美国 びくに 哈佛大学 だいがく 和 かず 怀特黑 くろ 德 とく 生物 せいぶつ 医学 いがく 研究所 けんきゅうじょ 分 ぶん 别在哺乳 ほにゅう 动物中 ちゅう 找到了 りょう TOR基 もと 因 いん 。[5]
TOR基 もと 因 いん 会 かい 编码一种可与其他几种蛋白质结合的酶,并与细胞内 ない 的 てき 其他蛋白 たんぱく 形成 けいせい 蛋白 たんぱく 复合物 ぶつ (TORC),调控多 た 种与生 せい 长相关的细胞生理 せいり 过程。其中,雷 かみなり 帕霉素 もと 主要 しゅよう 影 かげ 响TORC1。
TOR蛋白 たんぱく [ 编辑 ]
mTOR蛋白 たんぱく 能 のう 够感知 かんち 细胞内 ない 营养物的 ぶってき 变化、缺 かけ 氧、DNA损伤等 とう 压力。当 とう 机 つくえ 体 たい 受压力 りょく 时,TOR蛋白 たんぱく 活性 かっせい 将 はた 降 くだ 低 てい ,通 つう 过抑制 よくせい 合成 ごうせい 和 わ 分裂 ぶんれつ 保存 ほぞん 能 のう 量 りょう ,并通过自噬再利用 りよう 营养物 ぶつ ,用 よう 于必要 ひつよう 之 の 处,等 とう 待 まち 环境的 てき 改善 かいぜん ;而当机 つくえ 体 たい 压力较小时,TOR蛋白 たんぱく 活性 かっせい 将 はた 提 ひさげ 高 だか ,加速 かそく 分裂 ぶんれつ 生 せい 长,更 さら 快 かい 的 てき 成熟 せいじゅく 。对果 はて 蝇 TOR蛋白 たんぱく 研究 けんきゅう 后 きさき 发现,其细胞在受环境 さかい 压力时会选择优先合成 ごうせい 线粒体 からだ 等 とう 关键组件。[5]
TOR蛋白 たんぱく 与 あずか 胰岛素 もと 信号 しんごう 通路 つうろ 相互 そうご 联系。胰岛素 もと 可 か 在 ざい 相 しょう 关蛋白 しろ 的 てき 协助下 か 激 げき 活 かつ TOR信号 しんごう 通路 つうろ 。TOR蛋白 たんぱく 与 あずか 胰岛素 もと 通路 つうろ 为负反 はん 馈,TOR蛋白 たんぱく 激 げき 活 かつ 后 きさき 可 か 降 くだ 低 てい 细胞对胰岛素的 てき 敏感 びんかん 性 せい 。因 よし 此,营养过剩引起的 てき TOR蛋白 たんぱく 过度活 かつ 化 か 将 はた 导致细胞对胰岛素耐 たい 受,从而引发高 だか 血糖 けっとう 及糖尿 にょう 病 びょう 。[5]
从生命 いのち 发育的 てき 整体 せいたい 看 み ,在 ざい 哺乳 ほにゅう 动物幼年 ようねん 时期:环境压力小 しょう 时,mTORC1受到胰岛素 もと 及相关生长因子 いんし 激 げき 活 かつ ,促进细胞成分 せいぶん 的 てき 合成 ごうせい ,加速 かそく 细胞生 せい 长和增殖 ぞうしょく ,同 どう 时抑制 よくせい 自 じ 噬作用 よう ;而环境 さかい 压力大 だい 时,mTORC1活性 かっせい 降 くだ 低 てい ,细胞停止 ていし 复制并增强 ぞうきょう 自 じ 噬作用 よう ,为细胞修复及能 のう 量 りょう 系 けい 统重建 けん 提供 ていきょう 能 のう 量 りょう 和 わ 原材料 げんざいりょう 。在 ざい 哺乳 ほにゅう 动物成年 せいねん 后 きさき :若 わか mTORC1活性 かっせい 持 じ 续维持 じ 于高水平 すいへい ,将 はた 导致蛋白 たんぱく 质合成 ごうせい 过度,蓄积错误折 おり 叠的蛋白 たんぱく 质等;细胞异常增殖 ぞうしょく ,导致动脉粥 かゆ 样硬化 こうか 等 とう 疾病 しっぺい ;细胞功 こう 能 のう 损害,导致胰岛素 もと 耐 たい 受引起 おこり 的 てき 糖尿 とうにょう 病 びょう ;诱发细胞衰 おとろえ 老 おい ,对邻近 きん 细胞产生毒性 どくせい 。而mTORC1的 てき 高 だか 活性 かっせい 又 また 会 かい 抑制 よくせい 细胞自 じ 噬,从而使 し 得 とく 细胞无法清 きよし 除 じょ 异常蛋白 たんぱく 质及细胞器 き ,最 さい 终导致机体 たい 衰 おとろえ 老 ろう 。若 わか mTORC1活性 かっせい 降 くだ 低 てい ,那 な 么上述 じょうじゅつ 进程将 はた 减缓,从而减缓机 つくえ 体 たい 衰 おとろえ 老 ろう 。[5]
TOR蛋白 たんぱく 的 てき 功 こう 能 のう 即 そく 是 ぜ 在 ざい 生命 せいめい 的 てき 不同 ふどう 阶段调控机 つくえ 体 たい 的 てき 生 なま 长,有 ゆう 助 じょ 于机体 たい 应对恶劣环境,并又在 ざい 环境适宜时促进生长繁殖 はんしょく 。通 つう 过抑制 よくせい TOR蛋白 たんぱく 活性 かっせい ,阻碍 そがい T细胞和 わ B细胞的 てき 分化 ぶんか 分裂 ぶんれつ 即 そく 可 か 抑制 よくせい 免 めん 疫及抑制 よくせい 癌 がん 症 しょう ,而抑制 よくせい 蛋白 たんぱく 质合成 ごうせい 则可对阿尔茨海 うみ 默 だま 氏 し 症 しょう 等 とう 合成 ごうせい 异常类疾病 びょう 产生效果 こうか 。此外,总体在 ざい 小 しょう 鼠 ねずみ 上 じょう 显示可 か 达到减缓衰 おとろえ 老 おい ,延 のべ 长寿限 げん 的 てき 作用 さよう 。
临床应用 [ 编辑 ]
预防排 はい 异反应 [ 编辑 ]
雷 かみなり 帕霉素 もと 相 しょう 比 ひ 钙调磷酸酶 抑制 よくせい 剂的优点为较低 ひく 的 てき 肾脏毒性 どくせい 。长期应用调钙磷酸酶抑制 よくせい 剂的器官 きかん 移植 いしょく 患者 かんじゃ 会 かい 倾向于发展 てん 为肾功 こう 能 のう 受损,甚至慢性 まんせい 肾功能 のう 衰 おとろえ 竭,而使用 しよう 雷 かみなり 帕霉素 もと 则可避免。雷 かみなり 帕霉素 もと 尤 ゆう 其适用 よう 于因溶血 ようけつ 性 せい 尿毒症 にょうどくしょう 而进行 ぎょう 肾移植 いしょく 的 てき 患者 かんじゃ ,若 わか 使用 しよう 钙调磷酸酶抑制 よくせい 剂则可能 かのう 引起该病的 てき 复发。但 ただし 2008年 ねん 10月 がつ 7日 にち ,美国 びくに 食品 しょくひん 药品管理 かんり 局 きょく 批准 ひじゅん 了 りょう 雷 かみなり 帕霉素的 すてき 安全 あんぜん 性 せい 标示变更,以警告 けいこく 与 あずか 其使用 しよう 相 しょう 关的肾功能 のう 下降 かこう 风险。
雷 かみなり 帕霉素 もと 可 か 单独使用 しよう ,也可与 あずか 钙调磷酸酶抑制 よくせい 剂合用 よう ,如他克 かつ 莫司或 ある 霉酚酸 さん 酯 。雷 かみなり 帕霉素 もと 可能 かのう 存在 そんざい 伤口愈 いよいよ 合 ごう 障碍 しょうがい 及血小板 けっしょうばん 减少的 てき 副作用 ふくさよう ;因 いん 此,一些器官移植中心并不会在移植手术后立即使用雷帕霉素,而是在 ざい 术后数 すう 周 しゅう 或 ある 数 すう 月 がつ 才 ざい 开始应用。
雷 かみなり 帕霉素的 すてき 最 さい 佳 けい 应用量 りょう 尚 なお 未 み 确定,现正进行着 ぎ 一 いち 系列 けいれつ 临床试验。每 まい 位 い 患者 かんじゃ 从小 しょう 肠吸收 きゅうしゅう 雷 かみなり 帕霉素 もと 至 いたり 血液 けつえき 系 けい 统的 まと 程度 ていど 都 と 不尽 ふじん 相 しょう 同 どう 。同 どう 剂量下 か ,部分 ぶぶん 患者 かんじゃ 的 てき 血 ち 药浓度 ど 最高 さいこう 可 か 为其他 た 患者 かんじゃ 的 てき 八 はち 倍 ばい 。因 よし 此,需将血 ち 药浓度 ど 控 ひかえ 制 せい 于适合 あい 于患者 しゃ 最 さい 佳 けい 浓度。这取决于下 か 一次给药前的血药低谷浓度。
不 ふ 过,其血药浓度 ど 与 あずか 药物暴露 ばくろ 量 りょう 之 の 间存在 そんざい 良好 りょうこう 的 てき 相 しょう 关性。雷 かみなり 帕霉素 もと 与 あずか 他 た 克 かつ 莫司的 てき 药时曲 きょく 线 下面 かめん 积近似 きんじ ,所以 ゆえん 仅需了解 りょうかい 两者的 てき 药代动力学 がく 类型即 そく 可 か 。此外,在 ざい 同 どう 时服药时,两者的 てき 药代动力学 がく 类型不 ふ 变。他 た 克 かつ 莫司剂量校正 こうせい 的 てき 药物暴露 ばくろ 量 りょう 与 あずか 雷 かみなり 帕霉素 もと 相 しょう 关,所 しょ 以其生物 せいぶつ 利用 りよう 度 ど 类似。[6]
冠状 かんじょう 动脉支 ささえ 架 か 涂层[ 编辑 ]
雷 かみなり 帕霉素的 すてき 抗 こう 增殖 ぞうしょく 作用 さよう 可用 かよう 于冠状 かんじょう 动脉支 ささえ 架 か 的 てき 涂层,以防止 ぼうし 冠状 かんじょう 动脉球状 きゅうじょう 囊血管 かん 成形 せいけい 术可能 かのう 的 てき 形成 けいせい 的 てき 再 さい 狭窄 きょうさく 。雷 かみなり 帕霉素 もと 配 はい 制 せい 于聚合 ごう 物 ぶつ 涂层中 ちゅう 缓控释放,可用 かよう 于冠状 じょう 动脉介入 かいにゅう 治 ち 疗愈合 ごう 期 き 治 ち 疗。几个大型 おおがた 的 てき 临床研究 けんきゅう 已 やめ 证明,使用 しよう 雷 かみなり 帕霉素 もと 洗 あらい 脱 だつ 支 ささえ 架 か 的 てき 患者 かんじゃ 与 あずか 使用 しよう 裸 はだか 金属 きんぞく 支 ささえ 架 か 的 てき 患者 かんじゃ 相 しょう 比 ひ ,其再狭窄 きょうさく 率 りつ 更 さら 低 ひく ,从而能 のう 减少重 じゅう 复手术的概 がい 率 りつ 。一种雷帕霉素洗脱冠状动脉支架已由强 つよ 生 なま 公司 こうし 下 した 的 てき 分 ぶん 公司 こうし 上市 うわいち 销售。[7] 但 ただし 该支架 か 可能 かのう 会 かい 增加 ぞうか 血管 けっかん 栓塞 せんそく 的 てき 风险。[8]
晚期 ばんき 腎 じん 細胞 さいぼう 癌 がん [ 编辑 ]
mTORC1參與 さんよ 的 てき 細胞 さいぼう 功 こう 能 のう 包含 ほうがん 營養 えいよう 、能 のう 量 りょう 代謝 たいしゃ 、氧化還 かえ 原 げん 的 まと 感 かん 測 はか 、控 ひかえ 制 せい 蛋白質 たんぱくしつ 合成 ごうせい 等 とう 。[9] 若 わか 感 かん 測 はか 生長 せいちょう 環境 かんきょう 壓力 あつりょく 大 だい ,例 れい 如缺氧或營養 えいよう 不足 ふそく ,mTOR將 はた 受抑制 よくせい ,降 くだ 低 てい 細胞 さいぼう 生 せい 長與 ながよ 複製 ふくせい 的 てき 速度 そくど ;相反 あいはん 地 ち ,若 わか 環境 かんきょう 合 あい 適 てき 則 そく 推動細胞 さいぼう 生 せい 長與 ながよ 複製 ふくせい ,不 ふ 受控制 せい 的 てき mTOR活 かつ 化 か 則 そく 可能 かのう 導 しるべ 致細胞 さいぼう 的 てき 癌 がん 化 か 。mTOR蛋白 たんぱく 接收 せっしゅう 來 らい 自 じ 上 うえ 游 ゆう PI3K/AKT途 と 徑 みち 的 てき 刺激 しげき 後 ご ,帶 おび 動 どう 下 か 游 ゆう 蛋白質 たんぱくしつ 如4EBP, S6K的 てき 訊號傳 でん 遞。
而雷帕黴素 もと 具 ぐ 抑制 よくせい mTORC1途 と 徑 みち 的 てき 功 こう 能 のう ,Everolimus即 そく 是 ぜ 抑制 よくせい mTOR蛋白 たんぱく 的 てき 標 しるべ 靶藥物 ぶつ 。[10] 藉由抑制 よくせい mTOR蛋白 たんぱく ,以抑制 よくせい 腫 しゅ 瘤 こぶ 細胞 さいぼう 生長 せいちょう 、血管 けっかん 增 ぞう 生 せい 及代謝 たいしゃ 功 こう 能 のう ,達 たち 到 いた 減 べ 緩 なる 腫 しゅ 瘤 こぶ 細胞 さいぼう 生長 せいちょう 、擴散 かくさん 或 ある 凋亡。唯 ただ 其降低 てい 免疫 めんえき 的 てき 副作用 ふくさよう ,服用 ふくよう 後 ご 可能 かのう 造成 ぞうせい 白血球 はっけっきゅう 數 すう 目 もく 降 くだ 低 てい 、血小板 けっしょうばん 缺乏 けつぼう 、皮 かわ 疹與口腔 こうくう 發 はつ 炎 えん 。[11]
目前 もくぜん 美國 びくに FDA已 やめ 核 かく 准 じゅん 使用 しよう 於治療 ちりょう 晚期 ばんき 腎 じん 細胞 さいぼう 癌 がん ,衛生 えいせい 福利 ふくり 部 ぶ 也於2011年 ねん 2月 がつ 1日 にち 後 ご 納入 のうにゅう 健保 けんぽ 給付 きゅうふ ,可 か 以用於經「sunitinib或 ある sorafenib治療 ちりょう 失敗 しっぱい 之 の 晚期 ばんき 腎 じん 細胞 さいぼう 癌 がん 病 びょう 患」之 これ 後 ご ,作為 さくい 晚期 ばんき 腎 じん 細胞 さいぼう 癌 がん 的 てき 第 だい 二 に 線 せん 標 しめぎ 靶藥物 ぶつ 。[12]
副作用 ふくさよう [ 编辑 ]
肺 はい 毒性 どくせい [ 编辑 ]
雷 かみなり 帕霉素 もと 治 ち 疗过程 ほど 中 ちゅう 可 か 出 で 现严重 じゅう 的 てき 肺 はい 毒性 どくせい 并发症 しょう [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] ,特 とく 别是肺 はい 移植 いしょく 患者 かんじゃ [20] 。雷 かみなり 帕霉素 もと 与 あずか 其他大 だい 环内酯类mTOR抑制 よくせい 剂引起 おこり 间质性 せい 肺炎 はいえん 的 てき 机 つくえ 制 せい 目前 もくぜん 尚 ひさし 不 ふ 清楚 せいそ ,可能 かのう 与 あずか mTOR通路 つうろ 无关。[21] [22] [23] 该间质性 せい 肺病 はいびょう 非 ひ 剂量依 よ 赖,但 ただし 更 さら 常 つね 见于已 やめ 有 ゆう 肺 はい 部 ぶ 疾病 しっぺい 的 てき 患者 かんじゃ 。[13] [24]
癌 がん 症 しょう 风险[ 编辑 ]
与 あずか 所有 しょゆう 免疫 めんえき 抑制 よくせい 剂一样,雷 かみなり 帕霉素 もと 可能 かのう 会 かい 降 くだ 低 てい 人体 じんたい 的 てき 抗 こう 癌 がん 能力 のうりょく ,并使得 とく 一些可被自然消灭的癌细胞得以存活并增殖。在 ざい 接受 せつじゅ 钙调磷酸酶抑制 よくせい 剂治疗的器官 きかん 移植 いしょく 患者 かんじゃ 中 ちゅう ,约有10%的 てき 患者 かんじゃ 在 ざい 70个月后 きさき 会 かい 发展出 で 皮 かわ 肤肿瘤 こぶ 或 ある 淋巴 りんぱ 肿瘤 。但 ただし 也有 やゆう 研究 けんきゅう 称 たたえ 在 ざい 紫 むらさき 外 がい 线诱发癌症 しょう 相 しょう 关过程 ほど 中 ちゅう ,如DNA修 おさむ 复,肿瘤抑制 よくせい 蛋白 たんぱく 及MMP酶,钙调磷酸酶抑制 よくせい 剂与雷 かみなり 帕霉素 もと 具 ぐ 不同 ふどう 的 てき 生 せい 化 か 机 つくえ 制 せい 。[25] 不 ふ 过,雷 かみなり 帕霉素 もと 似 に 乎也能 のう 降 くだ 低 てい 一些器官移植患者的癌症风险。[26]
类糖尿 にょう 病 びょう 症状 しょうじょう [ 编辑 ]
雷 かみなり 帕霉素 もと 通 どおり 过抑制 よくせい mTORC1取得 しゅとく 大 だい 部分 ぶぶん 有益 ゆうえき 药理作用 さよう ,包括 ほうかつ 动物使用 しよう 中 ちゅう 的 てき 延 のべ 长寿限 げん 。但 ただし 雷 かみなり 帕霉素 もと 也能作用 さよう 于一种相关的复合物mTORC2。对mTORC2的 てき 活性 かっせい 的 てき 干 ひ 扰可产生类似糖尿 とうにょう 病 びょう 的 てき 症状 しょうじょう ,如糖 とう 耐 たい 量 りょう 下降 かこう 及胰岛素 もと 不敏 ふびん 感 かん 。[27]
生物 せいぶつ 合成 ごうせい [ 编辑 ]
雷 かみなり 帕霉
素 もと 线性聚酮
生物 せいぶつ 合成 ごうせい 的 てき 酶域
雷 かみなり 帕霉素 もと 生物 せいぶつ 合成 ごうせい 的 てき 核心 かくしん 由 ゆかり 聚酮合 あい 酶 1型 がた (PKS)联合非核 ひかく 糖 とう 体 からだ 肽合成 ごうせい 酶 (NRPS)完成 かんせい 。雷 かみなり 帕霉素 もと 线性聚酮生物 せいぶつ 合成 ごうせい 的 てき 酶域 由 よし 三种多酶组成,包括 ほうかつ RapA、RapB及RapC,共 きょう 包含 ほうがん 了 りょう 14个模块。这三 さん 个多酶中,RapA完成 かんせい 前 まえ 4个聚酮合成 ごうせい 链延伸 えんしん ,后 きさき 6个位于RapB,最 さい 后 きさき 4个位于RapC。[28] 然 しか 后 きさき ,线性聚酮合成 ごうせい 由 よし NRPS(RapP)修 おさむ 饰,于聚酮合成 ごうせい 终端增加 ぞうか L-六 ろく 氢吡啶羧酸 さん 。最 さい 后 きさき ,分子 ぶんし 环化,生成 せいせい 前 ぜん 体 からだ 产物,前 ぜん 雷 かみなり 帕霉素 もと (prerapamycin)。[29]
前 ぜん 雷 かみなり 帕霉素 もと 转变为雷帕霉素的 すてき 5个步骤
前 ぜん 雷 かみなり 帕霉素 もと 核心 かくしん 大 だい 环通过5种酶的 てき 修 おさむ 饰将最 さい 终形成 けいせい 雷 かみなり 帕霉素 もと 。首 くび 先 さき ,核心 かくしん 大 だい 环由RapI,腺 せん 苷甲硫氨酸 さん 依 よ 赖型氧甲基 もと 化 か 酶 (MTase)修 おさむ 饰,C39甲 かぶと 氧基化 か 。第 だい 二 に ,由 よし RapJ,细胞色素 しきそ P450 修 おさむ 饰,C9加 か 羰基。第 だい 三 さん ,另一个甲 きのえ 基 はじめ 化 か 酶 ,RapM甲 かぶと 氧基化 か C16。第 だい 四 よん ,另一个P-450,RapN在 ざい C27加 か 羟基,并紧接着 せっちゃく 由 よし 不同 ふどう 的 てき 甲 きのえ 基 はじめ 化 か 酶,RapQ将 しょう C27甲 かぶと 氧基化 か ,最 さい 终形成 けいせい 雷 かみなり 帕霉素 もと 。[30]
负责雷 かみなり 帕霉素 もと 生物 せいぶつ 合成 ごうせい 的 てき 基 もと 因 いん 已 やめ 被 ひ 确定。其具三 さん 个巨型 がた 的 てき 开放阅读框 かまち ,分布 ぶんぷ 为rapA、rapB和 わ rapC,其分别编码巨型 がた 复合酶RapA、RapB和 わ RapC。[28] rapL基 もと 因 いん 编码辅酶Ⅰ依 よ 赖赖氨酸环化脱 だつ 氨酶,其可将 しょう L-赖氨酸 さん 转化为聚酮合成 ごうせい 末 まつ 端 はし 所 しょ 需的L-六氢吡啶羧酸 。[31] [32] rapP基 もと 因 いん 嵌 はま 于PKS基 もと 因 いん 之 の 间,并与rapC翻 こぼし 译耦合 あい 。rapC编码NPRS,其功能 のう 为结合 あい L-六 ろく 氢吡啶羧酸 さん 、链末端 はし 终止及前雷 かみなり 帕霉素的 すてき 环化。此外,rapI、rapJ、rapM、rapN、rapO和 わ rapQ都 と 已 やめ 被 ひ 确定为编码修饰前雷 かみなり 帕霉素 もと 核心 かくしん 大 だい 环的修 おさむ 饰酶。最 さい 后 きさき ,rapG和 わ rapH已 やめ 被 ひ 确定为编码通过控制 せい PKS基 もと 因 いん 的 てき 表 ひょう 达来积极调节雷 かみなり 帕霉素 もと 合成 ごうせい 的 てき 酶。[33]
L-赖氨酸 さん 转化为L-六氢吡啶羧酸的机理
核心 かくしん 大 だい 环的生物 せいぶつ 合成 ごうせい 起 おこり 始 はじめ 于4,5-二 に 羟环己 おのれ 基 き -1-烯羧酸 さん 酸 さん ,其来源 げん 于莽草酸 さん 途 と 径 みち 。[28] 但 ただし 要注意 ようちゅうい 的 てき 是 ぜ ,起 おこり 始 はじめ 化合 かごう 物 ぶつ 在 ざい 转运至 いたり 模 も 块1时失去 さ 环己烷 环。之 これ 后 きさき ,起 おこり 始 はじめ 化合 かごう 物 ぶつ 通 どおり 过一系列以连接在酰基载体蛋白(ACP)上 じょう 的 てき 丙 へい 二酰或甲基丙二酰为底物的克 かつ 莱森缩合反 はん 应 进行修 おさむ 饰,每 まい 个聚酮合成 ごうせい 反 はん 应增加 ぞうか 2个碳原子 げんし 。每 まい 一 いち 次 じ 缩合后 きさき ,聚酮将 はた 被 ひ 酶域进一 いち 步 ほ 修 おさむ 饰,如消除 じょ 或 ある 脱水 だっすい 。当 とう 线性聚酮合成 ごうせい 完成 かんせい 时,NRPS将 しょう 会 かい 把 わ 由 ゆかり 赖氨酸 さん 环化脱 だつ 氨酶合成 ごうせい 的 てき L-六氢吡啶羧酸结合至聚酮末端。之 これ 后 きさき ,NSPS环化聚酮,形成 けいせい 前 ぜん 雷 かみなり 帕霉素 もと 。核心 かくしん 大 だい 环之后 きさき 通 どおり 过一系列的甲基化酶甲氧基化及P-450氧化,最 さい 终生存 せいぞん 雷 かみなり 帕霉素 もと 。
研究 けんきゅう [ 编辑 ]
复活节岛 上 うえ 纪念发现雷 かみなり 帕霉素的 すてき 牌 ぱい 匾
癌 がん 症 しょう [ 编辑 ]
雷 かみなり 帕霉素的 すてき 抗 こう 增殖 ぞうしょく 作用 さよう 有 ゆう 可能 かのう 被 ひ 运用于治疗癌 がん 症 しょう 。雷 かみなり 帕霉素 もと 可 か 抑制 よくせい 肾移植 いしょく 患者 かんじゃ 所 しょ 患卡波西 にし 氏 し 肉 にく 瘤 こぶ 的 てき 进程。其他mTOR抑制 よくせい 剂,如西罗莫司 し 及依维莫司 つかさ 正 ただし 在 ざい 被 ひ 测试用 よう 于多形 がた 性 せい 成 なり 胶质细胞瘤 こぶ 及套细胞淋巴 りんぱ 瘤 こぶ 的 てき 治 ち 疗。
现已被 ひ 证明,阿 おもね 霉素与 あずか 雷 かみなり 帕霉素 もと 联用可 か 推动缓解小 しょう 鼠 ねずみ AKT 阳性淋巴 りんぱ 瘤 こぶ 。AKT信号 しんごう 可 か 促进AKT阳性淋巴 りんぱ 瘤 こぶ 细胞存 そん 活 かつ ,并影响化疗药物 ぶつ 如阿 おもね 霉素或 ある 环磷酰胺 的 てき 细胞毒性 どくせい 。雷 かみなり 帕霉素 もと 可 か 阻断AKT信号 しんごう ,使 つかい 细胞失 しつ 去 さ 化 か 疗药物 ぶつ 抗 こう 性 せい 。此外,雷 かみなり 帕霉素 もと 对Bcl-2 阳性淋巴 りんぱ 瘤 こぶ 细胞完全 かんぜん 无效,eIF4E 表 おもて 达淋巴 りんぱ 瘤 こぶ 也对雷 かみなり 帕霉素 もと 不敏 ふびん 感 かん 。[34] [35] [36] [37]
延 のべ 长老鼠 ねずみ 寿 ことぶき 限 げん [ 编辑 ]
2006年 ねん ,雷 かみなり 帕霉素 もと 是 ぜ 第 だい 一个发现具有延长真 ま 核 かく 生物 せいぶつ 寿 ことぶき 限 げん 的 てき 药物。[38] 并发现雷帕霉素 もと 对酵母 はは 细胞寿 ことぶき 限 げん 存在 そんざい 剂量反 はん 应影响。2009年 ねん 发现,投 とう 喂雷帕霉素的 すてき 雄 ゆう 性 せい 小 しょう 鼠 ねずみ 和 わ 雌 めす 性 せい 小 しょう 鼠 ねずみ 寿 ことぶき 限 げん 分 ぶん 别延长了28%和 わ 38%,最高 さいこう 寿 ことぶき 限 げん 分 ぶん 别延长了9%和 わ 14%。值得注意 ちゅうい 的 てき 是 ぜ ,9月 がつ 龄和20月 がつ 龄小鼠 ねずみ 运用雷 かみなり 帕霉素的 すてき 效果 こうか 相 しょう 同 どう ,而20月 がつ 龄的小 しょう 鼠 ねずみ 相当 そうとう 于人类年龄的60岁。[5] 这表明 ひょうめい ,对于人 じん 类的有效 ゆうこう 抗 こう 衰 おとろえ 老 ろう 治 ち 疗可能 かのう 只 ただ 需运用 よう 于高龄阶段 だん ,而非终身。[39] 不 ふ 过,因 いん 雷 かみなり 帕霉素 もと 存在 そんざい 强烈 きょうれつ 的 てき 免疫 めんえき 抑制 よくせい 作用 さよう ,人 にん 类服用 ふくよう 雷 かみなり 帕霉素 もと 存在 そんざい 严重感染 かんせん 的 てき 风险。[40] 因 いん 不 ふ 确定雷 かみなり 帕霉素 もと 对于人 じん 类是否 ひ 具有 ぐゆう 类似的 てき 延 のべ 长寿限 げん 的 てき 作用 さよう ,所以 ゆえん 研究 けんきゅう 者 しゃ 警告 けいこく 健康 けんこう 人 じん 群 ぐん 不 ふ 应为此使用 しよう 雷 かみなり 帕霉素 もと 。
美国 びくに 罗斯威 い 尔·帕克癌 がん 症 しょう 研究所 けんきゅうじょ 的 てき 米 まい 哈伊尔·V·布 ぬの 拉 ひしげ 格 かく 斯克隆 りゅう 尼 に 认为TOR蛋白 たんぱく 在 ざい 机 つくえ 体 たい 成熟 せいじゅく 后 きさき ,将 しょう 会 かい 推动机 つくえ 体 たい 衰 おとろえ 老 ろう 死亡 しぼう 。TOR蛋白 たんぱく 活性 かっせい 抑制 よくせい 后 きさき 产生的 てき 延 のべ 长寿限 げん 作用 さよう 是 ぜ TOR蛋白 たんぱく 功 こう 能 のう 的 てき “异常”效果 こうか 。[5]
结节性 せい 硬化 こうか 症 しょう [ 编辑 ]
研究 けんきゅう 还显示 しめせ ,雷 かみなり 帕霉素 もと 对于结节性 せい 硬化 こうか 症 しょう (TSC)具 ぐ 疗效。结节性 せい 硬化 こうか 症 しょう 为先天 せんてん 性 せい 疾病 しっぺい ,会 かい 在 ざい 脑部、心 こころ 脏、肾脏、皮 かわ 肤及其他器官 きかん 出 で 现良性 せい 肿瘤。数 かず 个研究 けんきゅう 确定性 せい 指出 さしで mTOR抑制 よくせい 剂可缓解结节性 せい 硬化 こうか 症 しょう ,特 とく 别是儿童的 てき 室 しつ 管 かん 膜 まく 下 か 巨 きょ 细胞星 ほし 形 がた 细胞瘤 こぶ 及成人的 じんてき 血管 けっかん 平滑 へいかつ 肌 はだ 脂肪 しぼう 瘤 こぶ 。美国 びくに 在 ざい 进行许多涉 わたる 及结节性硬化 こうか 症 しょう 的 てき 雷 かみなり 帕霉素 もと 类似物 ぶつ 儿童及成人 じん 临床试验。[41]
大 だい 多数 たすう 研究 けんきゅう 已 やめ 注意 ちゅうい 到 いた 停止 ていし 治 ち 疗后肿瘤将 しょう 会 かい 复发。理 り 论上来 らい 说,它可改善 かいぜん 如面部 ぶ 血管 けっかん 纤维瘤 こぶ 、儿童多 た 动症及自闭症等 とう 结节性 せい 硬化 こうか 症 しょう 症状 しょうじょう ,但 ただし 这些研究 けんきゅう 还处于动物 ぶつ 试验阶段。
小 しょう 鼠 ねずみ 自 じ 闭症[ 编辑 ]
研究 けんきゅう 者 しゃ 在 ざい 研究 けんきゅう 雷 かみなり 帕霉素 もと 对结节性硬化 こうか 症 しょう 中 ちゅう 发现雷 かみなり 帕霉素 もと 对于自 じ 闭症 引起的 てき 发育迟缓具 ぐ 作用 さよう 。他 た 们使用 しよう 3至 いたり 6月 がつ 大 だい 的 てき 成年 せいねん 自 じ 闭症小 しょう 鼠 ねずみ 试验,发现在 ざい 短 たん 短 たん 3天内 あまない 就可将 はた 自 じ 闭症小 しょう 鼠 ねずみ 的 てき 智力 ちりょく 恢复至 いたり 正常 せいじょう 水平 すいへい 。[42]
小 しょう 鼠 ねずみ 阿 おもね 尔茨海 うみ 默 だま 氏 し 症 しょう [ 编辑 ]
雷 かみなり 帕霉素 もと 可 か 减少阿 おもね 尔茨海 うみ 默 だま 氏 し 症 しょう 脑部病 びょう 变,减缓患有阿 おもね 尔兹海 うみ 默 だま 氏 し 症 しょう 的 てき 实验小 しょう 鼠 ねずみ 在 ざい 水 みず 迷宫模型 もけい 试验中 ちゅう 的 てき 成 なり 绩下滑 すべり 。[43]
其他疾病 しっぺい [ 编辑 ]
雷 かみなり 帕霉素 もと 可 か 通 どおり 过不同 どう 机 つくえ 制 せい 抑制 よくせい 艾 あい 滋 しげる 病 びょう 病毒 びょうどく 的 てき 复制,包括 ほうかつ 下 か 调辅助 じょ 受体CCR5表 ひょう 达[44] 及诱导自噬[45] 。
雷 かみなり 帕霉素 もと 也正在 ざい 被 ひ 评估作 さく 为常 つね 染色 せんしょく 体 たい 显性多 た 囊肾病 びょう (ADPKD)的 てき 治 ち 疗药物 ぶつ 。研究 けんきゅう 中 ちゅう 显示雷 かみなり 帕霉素 もと 可 か 减少常 つね 染色 せんしょく 体 たい 显性多 た 囊肾病 びょう 患者 かんじゃ 的 てき 肾脏体 たい 积,并减缓肾功 こう 能 のう 丧失进程。[46]
雷 かみなり 帕霉素 もと 已 やめ 被 ひ 初步 しょほ 研究 けんきゅう 用 よう 于治疗早 はや 衰 おとろえ 症 しょう 。该疾病 びょう 可 か 导致人体 じんたい 快速 かいそく 衰 おとろえ 老 おい ,于十 じゅう 几岁即死 そくし 于中 ちゅう 风或 ある 心 こころ 脏病 。[47]
參 まいり 見 み [ 编辑 ]
参考 さんこう 文献 ぶんけん [ 编辑 ]
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外部 がいぶ 連結 れんけつ [ 编辑 ]
细胞内 ない 受体 (引发)
细胞内 ない 受体 (接待 せったい )
细胞外 がい 受体