那珂川流域は古来より穀倉地帯で、多くの人間が住んでいた。常陸国は又の名を「常世の国」と呼ばれ、『常陸国風土記』においてもその豊穣ぶりがうかがえる。
那珂川の利水が本格的に開発されたのは江戸時代のことである。1590年（天正18年）佐竹義宣は常陸全域を平定し、豊臣秀吉より常陸一国54万石を安堵された。義宣は水戸城を本拠に据え、領国経営を図ったが関ヶ原の戦いにおいて首鼠両端を持したために（義宣は西軍石田方に加担したかったが、父・佐竹義重が東軍徳川方への加担を強硬に主張し、西軍上杉氏と密約を結んでいたにも拘らず徳川軍に家臣を派遣）1602年（慶長7年）出羽久保田（後の秋田市）に減転封となった。
徳川家康は水戸を対伊達政宗の要衝として重要視し、5男武田信吉、10男徳川頼宣、11男徳川頼房を相次いで水戸藩主に据えて仙道筋の防衛を担わせた。このため水戸は急速に城下町が発展するが、城下は千波湖が現在の2倍の大きさで水害の被害を受けやすかった。このため家康は関東郡代・伊奈忠次に命じて洪水調節とかんがいを目的とした用水路の建設を命じた。これが備前堀で1610年（慶長15年）に完成し、功績を称え伊奈備前守忠次の名を冠した。総延長10kmの用水路で、これにより那珂川南岸のかんがいを図ることができるようになった。
一方、那珂川北岸の那珂郡は河岸段丘上の水不足が慢性化しており、この地域のかんがいも課題となっていた。1656年（明暦2年）頼房は、永田茂右衛門に対し那珂川北岸に用水路の開削を命じた。茂右衛門は那珂郡下江戸（現・那珂市下江戸）において那珂川から取水、現在のひたちなか市武田に至る延長約30kmの用水路を建設した。これが小場江用水路であり、現在は常陸大宮市三美にある小場江頭首工から取水しているが、完成後350年を経過した現在でも地域の重要な農業用水源として利用されている。
水戸藩第三代藩主・徳川綱条の代には涸沼と北浦を結ぶ運河の整備が計画された。水戸と江戸を結ぶ流通を発展させることを目的に、鹿島灘を迂回せずに直接北浦から利根川を経て江戸に物資を輸送させることで、財政難にあえぐ水戸藩の財政を好転させることを目的としていた。綱条は浪人である松浪勘十郎を登用し、支出削減と年貢増徴による収入増加を図ると共に、「勘十郎堀」と呼ばれる運河を涸沼と北浦の間に建設し、流通航路確保を図ろうとした。この事業は1706年（宝永6年）に着手されたが、農民の負担が余りにも大きかった勘十郎の政策はたちまち大規模な百姓一揆を誘発し事業は頓挫。1709年（宝永9年）に責任を取らされた勘十郎は水戸藩を追放された。
那珂川上流部、栃木県の那須野ヶ原は那須岳、大佐飛山地、高原山より流れ出る複数の河川（那珂川、熊川、蛇尾川、箒川）によって国内最大級の複合扇状地が形成されている。その面積はおよそ4万haにのぼるが河水はそのほとんどが伏流水として地下に潜る。このため流域の住民は厳しい水供給を余儀なくされていた。実話として、那須野ヶ原より約4km離れている箒川まで水桶を抱えて水を確保しに往復していたという話もある。『手にすくう水もなし』と例えられるほど慢性的な水不足に悩まされた那須野の住民にとって安定した水供給は悲願であったが、大田原藩や黒羽藩などの那須地域の諸藩が、城下の水を確保するために掘削した小規模な蟇沼用水や木ノ俣用水が細々と水脈を保っていた以外に水利はなく、明治に入るまで那須野ヶ原は原野のまま存置されてきた。
明治時代、那須野ヶ原の本格的な開拓が行われたが水供給の問題は尾を引いていた。栃木県の初代県令は鍋島幹であったが彼は那須と東京を運河で結ぶ「大運河構想」を練っていた。この構想は壮大すぎ実現には至らなかったが、これにヒントを得た那須野ヶ原の灌漑整備構想がもたれるようになった。那須地方の実業家であった印南丈作と矢板武は、那珂川から用水を引き那須野ヶ原の灌漑用水に利用しようとする構想を打ち立てた。事業計画は容易に進まなかったが、栃木県令・三島通庸の強力な後援もあって内務省による正式な事業となり1885年（明治18年）9月、住民の宿願である那須疏水事業が着手された。
那珂川上流の西岩崎地点に頭首工（西岩崎頭首工）を建設し、そこから農業用水を台地に送水するというものであったこの疏水は、安積疏水（福島県）を掘削した熟練の技術工員により工事が進められ、幹線水路約16.3kmが着工から僅か5か月という極めて早いペースで完成した。翌年からは支線水路約46.5kmが建設され、長年水不足に悩まされた那須野ヶ原に遂に安定した水供給が図られた。事業費は当時の予算で10万円であるが、この事業費は当時の内務省土木局の年間予算の10分の1にあたり、いかに巨大なプロジェクトであったかが分かる。1905年（明治38年）と1928年（昭和3年）にも拡張事業が行われ、総延長約332.9kmの水路網によって約4,000haの開墾が可能となった。この那須疏水は安積疏水（福島県）、琵琶湖疏水（京都府）とともに「日本三大疏水」と称えられている。
治水に関しては元来河岸段丘上に集落が形成されていたこともあり、目立った治水事業は行われていなかった。だが、明治以降次第に人口が増加し低地にも人が住むようになったことから、水害による被害が顕在化した。那珂川の場合は水源である那須高原において豪雨が降ると、栃木県における那珂川流域の洪水が一気に下流の水戸市付近に押し寄せることから水戸市の那珂川流域は水害常襲地帯であった。
1940年（昭和15年）9月豪雨を機に内務省は那珂川を直轄管理とし、堤防整備を中心とした河川整備を行った。戦後は1947年（昭和22年）に大水害が発生。これ以降那珂川水系の治水事業が本格化し始めた。1965年（昭和40年）には那珂川水系が河川法改正に伴って一級水系に指定、現在では箒川合流点から河口までの区間は直轄管理区間となった。同時期には栃木県・茨城県により洪水調節を主目的とした補助多目的ダムが主要支川である箒川・荒川・藤井川等に計画され、西荒川ダムを皮切りに塩原ダム・藤井川ダム・東荒川ダム・飯田ダムが建設された。
だが、その後も洪水は起こり、特に1986年（昭和61年）8月の「昭和61年8月豪雨」と1998年（平成10年）8月の「平成10年8月末豪雨」は那珂川流域に甚大な被害を与えた。「昭和61年8月豪雨」は茨城県内の河川がことごとく氾濫したが、那珂川水系でも主要河川が氾濫。満潮とも重なり那珂川の河水が支流の河川に逆流して各所で堤防を越水、3,580戸が浸水する過去最悪の水害となった。
建設省（現・国土交通省関東地方整備局）は1988年（昭和63年）より激甚災害法に基づく『那珂川災害緊急改修事業』を行い無堤地の解消と支流における河水逆流防止のための水門整備を行った。さらに1998年（平成10年）からは「直轄河川災害復旧等関連緊急事業制度」の制定に伴い那珂川下流が事業指定され、堤防整備の他大場遊水池・御前山遊水池の整備、洪水時に流下阻害の要因となるJR東日本・水郡線那珂川橋梁の架け替えるなどの工事を現在実施中である。
茨城県も1988年より「藤井川ダム再開発事業」に着手、ダム湖を掘削して貯水容量を増大させることで洪水時の貯水容量を確保し、洪水調節機能を強化させた。但しダム建設に関しては、公共事業見直しの機運が那珂川水系にも押し寄せ、「緒川ダム建設事業」（緒川）や「大谷原川ダム建設事業」（大谷原川）が中止となっている。特に緒川ダム建設事業に関しては住民の反対が激しく、水源地域対策特別措置法（水特法）に指定されるほど事業が難航した結果の中止となっている。栃木県では県営の小規模生活貯水池事業であった「大室川ダム建設事業」が2006年の財務省予算案で計上が見送られ、事業中止の方向性が示されている。
1885年（明治18年）に完成した那須疏水はその後更に水路網が拡張され、那須疏水よりも古く小規模な用水路であり蛇尾川を水源とする蟇沼（ひきぬま）用水、木の俣川を水源とする木ノ俣用水が導水され更なる施設整備が実施された。だが水路の老朽化や施設の合理化が求められるようになり、1967年（昭和42年）より農林省（現・農林水産省）によって『国営那須野ヶ原開拓建設事業』が着手され、1994年（平成6年）まで27年の歳月を掛けて整備が行われた。この事業により那須疏水の水源を充実させるために那珂川本川に深山ダムと板室ダムが建設され1973年（昭和48年）に完成、西岩崎頭首工も整備され水供給が強化された。那須疏水・蟇沼用水・木ノ俣用水の3用水が改修・統合され、より合理的な用水整備が実施された。
一方茨城県内においては小場江用水路の整備によって那珂川左岸部の台地は灌漑用水供給が整備され、水戸市南部の台地についても渡里用水路が建設されてかんがいが可能となった。だが残る那珂川右岸部（水戸市北西部・東茨城郡北部・西茨城郡東部）については小河川しかない状況で慢性的な水不足が続いていた。藤井川ダム等による既得農地への用水補給が実施されたが十分ではなく、農林水産省関東農政局は茨城県との共同事業として1987年（昭和62年）より『国営那珂川沿岸土地改良事業』による那珂川右岸地域への農業用水供給を図り、この水源として現在御前山ダムの建設を行っている。だが事業進捗はダム岩盤の予想以上の脆弱（ぜいじゃく）さから、当初予測の2008年（平成20年）完成予定を大幅に遅延している。
水道事業に関しては水戸市の上水道が那珂川に依存しているが、渇水時には海水が上昇し塩害を起こす可能性もあり、不安定であった。このため治水ダムであった藤井川ダムを1977年（昭和52年）に多目的ダム化して上水道の供給を図ったが、1985年（昭和60年）には楮川ダムを建設し貯水池を設け安定した水供給を行った。栃木県内では東北新幹線の開通による流域の人口増加に対応するべく、深山ダムや東荒川ダム、寺山ダムによる上水道水源整備が図られた。
水力発電に関しては、那珂川最上流部において電源開発が沼原発電所の建設を1967年より計画した。これは同時期に建設されていた深山ダムを下池に、沼原ダムを上池として純揚水発電を行い、67万kWの電力を発生しようというものであった。沼原発電所は1973年に完成したが今度は東京電力による揚水発電計画が蛇尾川で1980年（昭和55年）より着手され、認可出力90万kWの塩原発電所が完成した。塩原発電所の下池を形成する蛇尾川ダムは那珂川水系で最も堤高が高く、上池の八汐ダムはアスファルトフェイシングフィルダムとして世界一の堤高を誇るダムとなった。一方茨城県内においては河川勾配が緩く、水量も少ない事から水力発電には不適であり水力発電所は建設されていない。
水質汚濁への対策（千波湖・霞ヶ浦）
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水戸市は長年下水道の普及・整備が遅れ、47都道府県で最も遅れている部類に入っていた。この為下水はそのまま市内の中小河川に流入し、これが原因による深刻な水質汚濁が進んでいた。特に千波湖や桜川は上流部に団地が整備され人口密度が高くなったことで付近を水源とする支流の沢渡川や逆川の汚染が激化、汚水はそのまま流入し悪臭とヘドロを伴う河川となった。
こうした水質汚濁の進行防止と水質浄化を図る為、関東でも屈指の清流といわれる那珂川から浄水を導入した水質改善を水戸市は計画し、渡里用水を介した導水による浄化対策である「千波湖浄化事業」を1986年（昭和61年）より開始した。他方、1976年（昭和51年）より建設省は土浦市・石岡市など流域下水道整備の遅れに因り、やはり深刻な水質汚濁の進む霞ヶ浦の水質浄化と首都圏への上水道・工業用水道の供給を図る為「霞ヶ浦導水事業」を着手、那珂川の水をトンネルを通して霞ヶ浦へ導水し水質浄化と水需要の確保を目指した。同時に建設省は千波湖と直轄管理区間である千波大橋より下流の桜川の水質を環境基準以下に抑制すべく、霞ヶ浦導水事業の目的に千波湖・桜川浄化を加え、那珂川から桜排水機場を介して浄水を桜川に放流し水質改善を図っている。
こうした水質浄化事業によって次第に桜川や千波湖の水質は改善が図られるようになり、悪臭も次第に減少していった。那珂川本川については高いレベルでの水質が維持されており、夏には御前山や千代橋など那珂川中流部で泳ぐ人が多い。しかし比較的流れの速い河川であり毎年水難事故に遭う河川利用者が後を絶たない。一方、栃木県では那須疏水に近年家電製品などの粗大ゴミを投棄する事例が増加している。これは家電リサイクル法の施行に伴い、廃棄に困ったすえ用水に投棄しており、管理する那須野ヶ原土地改良区は頭を悩ませている。
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