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γがんまδでるたT細胞さいぼう

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γがんまδでるたT細胞さいぼう(ガンマデルタティーさいぼう)とは細胞さいぼう表面ひょうめん普通ふつうT細胞さいぼうとはことなったタイプのT細胞さいぼう受容じゅようたい細胞さいぼう集団しゅうだんのことである。ほとんどのT細胞さいぼうαあるふぁくさりβべーたくさりばれる2つのとうタンパク質たんぱくしつから構成こうせいされるT細胞さいぼう受容じゅようたいつ(この一般いっぱんてきなT細胞さいぼうαあるふぁβべーたT細胞さいぼうばれることもある)。それにたいし、γがんまδでるたT細胞さいぼうγがんまくさりδでるたくさりからなるT細胞さいぼう受容じゅようたいつ。このグループのT細胞さいぼうαあるふぁβべーたT細胞さいぼうくらべると、はるかに少数しょうすうであるが、ちょう粘膜ねんまくにおける上皮じょうひ細胞さいぼうあいだリンパだま(intraepithelial lymphocutes, IELs)としてられるリンパだま集団しゅうだんなかでは多数たすうめる[1]

γがんまδでるたT細胞さいぼう活性かっせいする抗原こうげん分子ぶんしいまだにほとんどよくられていない。MHC-IB(MHC-I類似るいじするが、多様たようせいとぼしい分子ぶんしぐん)を認識にんしきすることはあるものの、γがんまδでるたT細胞さいぼう抗原こうげん消化しょうか主要しゅよう組織そしき適合てきごう抗原こうげん (MHC) によるペプチドエピトープの提示ていじ必要ひつようせず、抗原こうげん直接ちょくせつ認識にんしきするてん独特どくとくである。さらにγがんまδでるたT細胞さいぼう脂質ししつ抗原こうげん認識にんしきにおいてはαあるふぁβべーたT細胞さいぼうまさるとかんがえられている。γがんまδでるたT細胞さいぼう進化しんかがくてき原始げんしてきであり、ヒートショックプロテインのようなストレスシグナルで活性かっせいするのかもしれない。

また、マウス表皮ひょうひないにはγがんまδでるたT細胞さいぼう集団しゅうだん存在そんざいしている。もともとThy-1陽性ようせい表皮ひょうひじゅじょう細胞さいぼう (Thy-1+DEC) と表現ひょうげんされたこの細胞さいぼう集団しゅうだん[2]一般いっぱんてき表皮ひょうひじゅじょうT細胞さいぼう (DETC) としてられる。DETCは胎児たいじ発生はっせいし、多様たようせいとぼしい標準ひょうじゅんてきなVγがんま3Vδでるた1がたT細胞さいぼう受容じゅようたい発現はつげんする[3]

自然しぜん免疫めんえきけい獲得かくとく免疫めんえきけいにおけるγがんまδでるたT細胞さいぼう[編集へんしゅう]

γがんまδでるたT細胞さいぼう反応はんのうみちび状況じょうきょう完全かんぜんには理解りかいされていない。またいままでわれている「生体せいたい防御ぼうぎょ最前線さいぜんせん」「制御せいぎょせい細胞さいぼう」「自然しぜん免疫めんえきけい獲得かくとく免疫めんえきけいはし[1]といったγがんまδでるたT細胞さいぼうかんがかたは、γがんまδでるたT細胞さいぼう複雑ふくざつ挙動きょどういちめんぎない。実際じっさいγがんまδでるたT細胞さいぼう胸腺きょうせん末梢まっしょうにおいてほか白血球はっけっきゅう影響えいきょう分化ぶんかするリンパだまはたら全体ぜんたい形作かたちづくっている。成熟せいじゅくγがんまδでるたT細胞さいぼう機能きのうてきことなったがた分化ぶんかし、健康けんこう組織そしき免疫めんえき細胞さいぼう病原びょうげんたい宿主しゅくしゅ、その防御ぼうぎょ反応はんのう直接ちょくせつ、もしくは間接かんせつてき無数むすう影響えいきょうあたえる。

CD1d拘束こうそくせいNKT細胞さいぼうなどのほか多様たようせいとぼしいT細胞さいぼう受容じゅようたいつ"定型ていけいてき"T細胞さいぼう同様どうように、γがんまδでるたT細胞さいぼう進化しんかがくてき原始げんしてき早期そうき迅速じんそく様々さまざま異物いぶつ反応はんのうする自然しぜん免疫めんえきけいと、再度さいど侵入しんにゅうさいしたB細胞さいぼうとT細胞さいぼうによる、時間じかんようするが抗原こうげん特異とくいてき長期ちょうき記憶きおくもとづく反応はんのうである獲得かくとく免疫めんえきけい境界きょうかい位置いちする。

  • まず、多様たよう抗原こうげん結合けつごうするためTCR遺伝子いでんしさい構成こうせいおこなうことと記憶きおく細胞さいぼうのこることからγがんまδでるたT細胞さいぼう獲得かくとく免疫めんえきけいいち要素ようそとみなすことができる。
  • 一方いっぽうで、様々さまざまがた自然しぜん免疫めんえきけい要素ようそとみなすことができ[4]、この場合ばあい制限せいげんされたTCRはパターン認識にんしき受容じゅようたいとして使つかわれる[5]たとえば、多数たすうのヒトVγがんま9/Vδでるた2 T細胞さいぼう微生物びせいぶつさんせいする共通きょうつう抗原こうげんたい反応はんのうし、高度こうど多様たようせい制限せいげんされている表皮ひょうひないVδでるた1 T細胞さいぼうはストレス発現はつげんする分子ぶんし表皮ひょうひ細胞さいぼう反応はんのうする。
  • 近年きんねん研究けんきゅうでヒトのVγがんま9/Vδでるた2 T細胞さいぼうしょく作用さようおこなうことがしめされた。この機能きのう元々もともと自然しぜん免疫めんえきけい骨髄こつづいけい細胞さいぼうであるこうちゅうだまたんたまじょう細胞さいぼうにしかみられないとかんがえられていたものである[6]

このように、複雑ふくざつγがんまδでるたT細胞さいぼう生態せいたい自然しぜん免疫めんえきけい獲得かくとく免疫めんえきけい両者りょうしゃひろわたるものである。

胸腺きょうせんがい分化ぶんか[編集へんしゅう]

T細胞さいぼう分化ぶんかには胸腺きょうせんおおきな役割やくわりたすが、一部いちぶのT細胞さいぼう胸腺きょうせんがい分化ぶんかする[7]。マウスでの研究けんきゅうによると、胎生たいせい早期そうきにおいては最初さいしょにVδでるた1 TCRをγがんまδでるたT細胞さいぼうあらわれる。この細胞さいぼう胸腺きょうせんにおいて分化ぶんかし、皮膚ひふ生殖せいしょく上皮じょうひにホーミングする[7][8]一方いっぽう出生しゅっしょう出現しゅつげん肝臓かんぞう存在そんざいするγがんまδでるたT細胞さいぼうは、肝臓かんぞうちゅうのT細胞さいぼうのうち25%程度ていどめ、そのほとんどが胸腺きょうせんがい分化ぶんかする。また、上述じょうじゅつ腸管ちょうかん上皮じょうひうちリンパだまとして存在そんざいするγがんまδでるたT細胞さいぼう胸腺きょうせんがい分化ぶんかである。この腸管ちょうかんないγがんまδでるたT細胞さいぼうIL-7依存いぞんせい形成けいせいされるクリプトパッチとばれるちょう粘膜ねんまくないのリンパだま集団しゅうだんから供給きょうきゅうされているとかんがえられている。また、はいにも胸腺きょうせんがい分化ぶんかγがんまδでるたT細胞さいぼう存在そんざいする[7]

ただし、αあるふぁβべーたT細胞さいぼう肝臓かんぞう腸管ちょうかん胸腺きょうせんがい分化ぶんかによる細胞さいぼう一部いちぶ存在そんざいすることに留意りゅういする必要ひつようがある[7]

遺伝子いでんしファミリー[編集へんしゅう]

マウス[編集へんしゅう]

マウスのVγがんまくさり[編集へんしゅう]

このひょうではマウスVγがんまくさり体系たいけい要約ようやくし、さらにVγがんまくさり同定どうていもちいられるモノクローナル抗体こうたい表記ひょうきしている。ただし、この分類ぶんるいはC57BL/6マウス(一般いっぱんにB6マウスとりゃくされる)についてのものであり、系統けいとうのマウスにはかならずしもてはまらない。おもふたつの分類ぶんるいけい(HeiligしきとGermanしき)がもちいられているが、どの分類ぶんるいによるものかしめされないことがおおい。たとえばIMGT(国際こくさい免疫めんえき遺伝いでん情報じょうほうシステム)はHeiligの表記ひょうきほうもちいているが、webサイトではHeiligの表記ひょうきほうもちいていることは表示ひょうじされていない[9]。このひょうでは多様たようなVγがんまくさり遺伝子いでんし断片だんぺんと、関連かんれんするVγがんまくさりタンパク質たんぱくしつ検出けんしゅつするモノクローナル抗体こうたいについて言及げんきゅうしている。なお、Haydayが提唱ていしょうした「公式こうしき」の分類ぶんるいけいひろくはもちいられておらず、混乱こんらんまねいている。この体系たいけいつよみでもあり、よわみでもあるその特徴とくちょうは、B6マウスのゲノムにおけるVγがんまくさり遺伝子いでんし順番じゅんばんもとづいた表記ひょうきほうであるため、系統けいとうには単純たんじゅんもちいることができないというてんである。

Heilig and Tonegawaしき[10] Garmanしき[11] "Haydayしき[12]" 抗体こうたい 備考びこう
Vγがんま5 Vγがんま3 GV1S1 536; 17D1 Vγがんま5(Heilig)+Vδでるた1クローンに特異とくいてき 皮膚ひふ、Jγがんま1Cγがんま1
Vγがんま6 Vγがんま4 GV2S1 再生さいせい粘膜ねんまく;Jγがんま1Cγがんま1
Vγがんま4 Vγがんま2 GV3S1 UC310A6 はい;Jγがんま1Cγがんま1
Vγがんま7 Vγがんま5 GV4S1 F2.67 Pereira 腸管ちょうかんIELのなかもっと一般いっぱんてき
ひとのVγがんま1にあいどう
Jγがんま1Cγがんま1
Vγがんま1 Vγがんま1.1 GV5S1 2.11 Pereira 1995 末梢まっしょうリンパ組織そしき;Jγがんま4Cγがんま4
Vγがんま2 Vγがんま1.2 GV5S2 Jγがんま1Cγがんま1
Vγがんま3 Vγがんま1.3 GV5S3 Jγがんま3-pseudoCγがんま3
C57BL/6マウスのゲノムじょうにおけるVγがんま遺伝子いでんし位置いち; とう縮尺しゅくしゃくだい13染色せんしょくたい: 1.927~1.440 Mbp Heilig表記ひょうきほう

ヒト[編集へんしゅう]

ヒトVδでるた2+ T細胞さいぼう[編集へんしゅう]

Vγがんま9/Vδでるた2 T細胞さいぼうヒト霊長れいちょうるい独自どくじつ、末梢まっしょうちゅうでマイナーかつ定型ていけいてき白血球はっけっきゅう代表だいひょうである(末梢まっしょうちゅう白血球はっけっきゅうの0.5~5%)。それでもなお、この細胞さいぼう感染かんせん早期そうき侵入しんにゅうしてきた病原びょうげんたい認識にんしきするために必要ひつよう不可欠ふかけつ役割やくわりち、様々さまざま急性きゅうせい感染かんせんにおいて、病原びょうげんたい体内たいない侵入しんにゅうしたさい劇的げきてき増殖ぞうしょくする。結核けっかくサルモネラしょうエーリキアしょうブルセラしょう野兎やとびょうリステリアしょうトキソプラズマしょうマラリアなどでは感染かんせん数日すうじつ以内いないのリンパだますうえるほどに増加ぞうかしうる。注目ちゅうもくすべきことに、すべてのVγがんま9/Vδでるた2 T細胞さいぼう共通きょうつう微生物びせいぶつ由来ゆらい化合かごうぶつである(E)-4-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブテニルリンさん (HMB-PP) を認識にんしきする[13]。このHMB-PPはメバロンさん経路けいろイソペンテニルリンさん (IPP) なま合成ごうせいにおける中間ちゅうかん代謝たいしゃ産物さんぶつであり、結核けっかくきん (Mycobacterium tuberculosis) やマラリア原虫げんちゅうなどをふくむほとんどの病原びょうげんたいには必須ひっす化合かごうぶつであるが、病原びょうげんたい宿主しゅくしゅであるヒトの体内たいないには存在そんざいしていない。一方いっぽうメバロンさん経路けいろき、古典こてんてきメバロンさん経路けいろによりIPPのなま合成ごうせいおこなうためにHMB-PPをさんせいしないブドウ球菌きゅうきん連鎖れんさ球菌きゅうきんボレリアなどの病原びょうげんたいはVγがんま9/Vδでるた2 T細胞さいぼう特異とくいてき活性かっせいしない。

IPPそれ自体じたい構造こうぞうてきにHMB-PPに類似るいじしており、ヒトの細胞さいぼうふく普遍ふへんてき発現はつげんしているが、in vitroでの活性かっせい効力こうりょくはHMB-PPのいちまんぶんいちである。ただし、ストレスや形質けいしつ転換てんかんにおける生理せいりてきなシグナルをIPPがあらわしているかどうかはまだはっきりとわかっていない。ゾレドロンさん(ゾメタ)やパミドロンさん(アレディア)などのIPPと同等どうとう生物せいぶつ活性かっせい化学かがく合成ごうせいアミノビスホスホネート骨粗鬆症こつそしょうしょうほね転移てんい腫瘍しゅようなどの治療ちりょうひろもちいられているが、付随ふずいてきに Vγがんま9/Vδでるた2 T細胞さいぼう受容じゅようたいアゴニストとしてはたらく。しかしながらいくつかの証拠しょうこにより、このようなビスホスホネートの「抗原こうげん」は直接的ちょくせつてきには認識にんしきされず、メバロンさん経路けいろはたらくことでIPPを蓄積ちくせきさせ、これが間接かんせつてきにVγがんま9/Vδでるた2 T細胞さいぼう活性かっせいはたらくことがわかっている[14]最終さいしゅうてきにはあるしゅのアルキルアミンがin vitroでVγがんま9/Vδでるた2 T細胞さいぼう活性かっせいこすとされるが、1mMの濃度のうど必要ひつようであり、これはHBM-PPの100まんから1おくぶんの1程度ていどつよさである。このため、このような分子ぶんし生理せいりてき作用さようには疑問ぎもんのこされている。

上記じょうきのようなペプチド抗原こうげん直接ちょくせつVγがんま9/Vδでるた2 T細胞さいぼう受容じゅようたい結合けつごうするのか、それともいずれかの抗原こうげん提示ていじ分子ぶんしかいして結合けつごうするのかははっきりとわかっていない。いくつかの証明しょうめいにより、たね特異とくいてき細胞さいぼうあいだ接触せっしょく必要ひつようであることはしめされている。しかし、γがんまδでるたT細胞さいぼう活性かっせいには一般いっぱんてき抗原こうげん提示ていじ分子ぶんしである主要しゅよう組織そしき適合てきごう抗原こうげんNKT細胞さいぼう活性かっせいかかわるCD1必要ひつようではない。このことは未知みち抗原こうげん提示ていじ分子ぶんし存在そんざいしている可能かのうせい示唆しさする。Vγがんま9/Vδでるた2 TCRによるペプチド抗原こうげん直接的ちょくせつてき認識にんしきは、Vγがんま9/Vδでるた2 TCRを形質けいしつ転換てんかんにより導入どうにゅうすると、反応はんのうせいだった細胞さいぼう反応はんのうせいつようになり、さらにVγがんま9/Vδでるた2 TCRの抗体こうたいでブロックすると認識にんしきできなくなることから裏付うらづけされる。このように機能きのうてきなVγがんま9/Vδでるた2 TCRの存在そんざいペプチド抗原こうげんたいする反応はんのう強制きょうせいする。それでもなお一般いっぱんてきエピトープ提示ていじ/認識にんしきモデルでは構造こうぞうてききわめてちかいHMB-PPとIPPの反応はんのうせいちがいを説明せつめいできない。

また、Vγがんま9/Vδでるた2 T細胞さいぼう抗原こうげん提示ていじ細胞さいぼう (Antigen-Presenting Cells, APC) のようにうことがある。ヒトのVγがんま9/Vδでるた2 T細胞さいぼう特異とくいてき炎症えんしょうせいゆうはしプログラムによって特徴付とくちょうづけられる。これはCXCR3CCR1CCR2CCR5などの複数ふくすうケモカインレセプターふくむ。このことはHMB-PPやIPPによる活性かっせいが、とくリンパぶしのT細胞さいぼう領域りょういきなどのリンパ組織そしきへのゆうはし誘導ゆうどうすることを意味いみする。このため、HBM-PPなどのリン酸化さんか抗原こうげんによるγがんまδでるたT細胞さいぼう刺激しげきは、γがんまδでるたT細胞さいぼうにMHC-I、MHC-II分子ぶんしきょう刺激しげき分子ぶんし (CD80, CD86) 、接着せっちゃく受容じゅようたい (CD11a, CD18, CD54) などの抗原こうげん提示ていじ細胞さいぼう関連かんれんマーカーを発現はつげんさせる。これ活性かっせいγがんまδでるたT細胞さいぼうはあたかも抗原こうげん提示ていじ細胞さいぼうかのようにい (γがんまδでるた T-APC) 、αあるふぁβべーたT細胞さいぼう抗原こうげん提示ていじおこない、ナイーブなCD4陽性ようせいT細胞さいぼうCD8陽性ようせいT細胞さいぼうエフェクター細胞さいぼうへとみちびく。γがんまδでるた T-APCにより誘導ゆうどうされる分化ぶんかにおいてはヘルパーT細胞さいぼう反応はんのうみちびかれ、ほとんどの場合ばあい炎症えんしょう誘発ゆうはつせいであるTh1細胞さいぼう反応はんのうとそれにつづIFN-γがんまTNF-αあるふぁさんせいきる。しかしγがんまδでるた T-APCがあまりいないと、ナイーブαあるふぁβべーたT細胞さいぼうはTh1細胞さいぼうIL-4さんせい)やTh0(IL-4にくわえてIFN-γがんま)へと分化ぶんかする。また、ヒトのVγがんま9Vδでるた2 T細胞さいぼうすぐれた交差こうさ提示ていじのうしめし、外来がいらいせい抗原こうげん消化しょうかしてCD8陽性ようせいである細胞さいぼう傷害しょうがいせいT細胞さいぼうにMHC-Iによる抗原こうげん提示ていじおこなう。このようにして活性かっせい細胞さいぼう傷害しょうがいせいT細胞さいぼう効果こうかてき感染かんせん細胞さいぼう腫瘍しゅよう細胞さいぼう排除はいじょすることができる。この事実じじつがん感染かんせんしょう免疫めんえき療法りょうほう応用おうよう出来できるかもしれない[15]

脚注きゃくちゅう[編集へんしゅう]

  1. ^ a b Holtmeier, W; Kabelitz, D (2005). “Gammadelta T cells link innate and adaptive immune responses”. Chemical immunology and allergy 86: 151–83. doi:10.1159/000086659. PMID 15976493. 
  2. ^ Bergstresser, PR; Sullivan S, Streilein JW, Tigelaar RE. (Jul 1985). “Origin and function of Thy-1+ dendritic epidermal cells in mice”. J Invest Dermatol. 85 (1 Suppl): 85s-90s. PMID 2409184. 
  3. ^ Jameson, J; Havran, WL (2007). “Skin gammadelta T-cell functions in homeostasis and wound healing”. Immunological reviews 215: 114–22. doi:10.1111/j.1600-065X.2006.00483.x. PMID 17291283. 
  4. ^ Born, WK; Reardon, CL; O'Brien, RL (2006). “The function of gammadelta T cells in innate immunity”. Current opinion in immunology 18 (1): 31–8. doi:10.1016/j.coi.2005.11.007. PMID 16337364. 
  5. ^ Morita, CT; Mariuzza, RA; Brenner, MB (2000). “Antigen recognition by human gamma delta T cells: pattern recognition by the adaptive immune system”. Springer seminars in immunopathology 22 (3): 191–217. doi:10.1007/s002810000042. PMID 11116953. 
  6. ^ Wu, Y; Wu, W; Wong, WM; Ward, E; Thrasher, AJ; Goldblatt, D; Osman, M; Digard, P et al. (2009). “Human gamma delta T cells: a lymphoid lineage cell capable of professional phagocytosis”. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) 183 (9): 5622–9. doi:10.4049/jimmunol.0901772. PMID 19843947. 
  7. ^ a b c d 矢田やた 純一じゅんいちけい免疫めんえきがく』(改訂かいてい11)、2009ねんISBN 978-4-498-10602-4 
  8. ^ ささがつ 建彦たけひこ監訳かんやく免疫めんえき生物せいぶつがく』(原書げんしょだい5)、2003ねんISBN 4-524-23522-1 
  9. ^ [1] IMGT website
  10. ^ Heilig, JS; Tonegawa, S (1986). “Diversity of murine gamma genes and expression in fetal and adult T lymphocytes”. Nature 322 (6082): 836–40. doi:10.1038/322836a0. PMID 2943999. 
  11. ^ Garman, R; Doherty, PJ; Raulet, DH (1986). “Diversity, rearrangement, and expression of murine T cell γがんま genes”. Cell 45 (5): 733–742. doi:10.1016/0092-8674(86)90787-7. PMID 3486721. 
  12. ^ Hayday, AC (2000). “gammadelta cells: a right time and a right place for a conserved third way of protection.”. Annual review of immunology 18: 975–1026. doi:10.1146/annurev.immunol.18.1.975. PMID 10837080. 
  13. ^ Eberl, M; Hintz, M; Reichenberg, A; Kollas, AK; Wiesner, J; Jomaa, H (2003). “Microbial isoprenoid biosynthesis and human gammadelta T cell activation.”. FEBS Letters 544 (1-3): 4–10. doi:10.1016/S0014-5793(03)00483-6. PMID 12782281. 
  14. ^ Hewitt, RE; Lissina, A; Green, AE; Slay, ES; Price, DA; Sewell, AK (2005). “The bisphosphonate acute phase response: rapid and copious production of proinflammatory cytokines by peripheral blood gd T cells in response to aminobisphosphonates is inhibited by statins.”. Clinical and experimental immunology 139 (1): 101–11. doi:10.1111/j.1365-2249.2005.02665.x. PMC 1809263. PMID 15606619. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1809263/. 
  15. ^ Moser, B. and M. Eberl, gammadelta T-APCs: a novel tool for immunotherapy? Cell Mol Life Sci. 2011 Jul;68(14):2443-52. Epub 2011 May 15., 2011

参考さんこう文献ぶんけん[編集へんしゅう]