Την περίοδο της εκλογής του, επηρεασμένος από τον προκάτοχό του, και δεδομένης της μεγάλης ηλικίας του, ήταν ήδη 66 ετών, και της κακής κατάστασης της υγείας του, αντιλήφθηκε αμέσως ότι χρειαζόταν ένα δραστήριο συνεργάτη, ο οποίος θα έχαιρε της άκρας εμπιστοσύνης του, καιθατον βοηθούσε στη διακυβέρνηση της εκκλησίας. Θεώρησε ότι ο καταλληλότερος για αυτή τη θέση ήταν ο ανιψιός τουΛουδοβίκος Λουντοβίζι, ο οποίος ήταν μόλις 25 ετών και, διακινδυνεύοντας να κατηγορηθεί για νεποτισμό, τον έκανε καρδινάλιο μόλις τρεις ημέρες μετά την εκλογή του. Την ίδια ημέρα, ο αδελφός τουΟράτιος, διορίστηκε αρχηγός του παπικού στρατού. Στην πορεία αποδείχθηκε ότι ο Λουδοβίκος δεν διέψευσε τις προσδοκίες του θείου του. ΗΚαθολική Εγκυκλοπαίδεια αναφέρει ότι «ο Λουδοβίκος, είναι αλήθεια ότι, προασπίστηκε τα συμφέροντά της οικογένειας τουμε κάθε δυνατό τρόπο, αλλά επίσης χρησιμοποίησε τα θαυμάσια ταλέντα τουκαιτην τεράστια επιρροή τουγιατο καλό της Εκκλησίας, και ήταν πραγματικά αφοσιωμένος στον Πάπα». Ο Γρηγόριος εξασφάλισε για τους Λουντοβίζι δύο δουκάτα, ένα γιατο νεότερο αδερφό του Οράτιο, τον οποίο έκανε Nobile Romanoκαι δούκα του Φιάνο το 1621, καιτο άλλο, το δουκάτο τουΖαγκαρόλο, το οποίο αγόρασε από την οικογένεια Κολόνα ο Λουδοβίκος το 1622. Ένας ακόμη ανιψιός του, οΝικολό Λουντοβίζι, έγινε πρίγκιπας τουΠιομπίνο έχοντας όλη την εξουσία διακυβέρνησης τουκαι λόρδος της νήσου Έλβατο 1634, έχοντας ήδη παντρευτεί την κληρονόμο στις 30 Μαρτίου του 1632.
Πέρα από την ενίσχυση που παρείχε στονΦερδινάνδο Β΄ της Αγίας Ρωμαϊκής ΑυτοκρατορίαςκαιστηνΚαθολική Λίγκαστον αγώνα τους ενάντια στους Προτεστάντες, η οποία άγγιξε το ένα εκατομμύριο δουκάτα, καιτη στήριξή τουστον αγώνα τουΣιγισμόνδου ενάντια στηνΟθωμανική Αυτοκρατορία, παρενέβη ελάχιστα στην ευρωπαϊκή πολιτική. Το διάταγμά του εναντίον των μαγισσών (Omnipotentis Dei, 20 Μαρτίου 1623) απετέλεσε το τελευταίο παπικό διάταγμα κατά της μαγείας. Οι παλαιότερες ποινές έγιναν χαλαρότερες καιη θανατική καταδίκη περιορίστηκε σε όσους «αποδεδειγμένα έκαναν συμφωνία μετο διάβολο και διέπραξαν ανθρωποκτονία μετη συνδρομή του» (CE).[3] Ήταν εξαιρετικός θεολόγος και and προώθησε ένα πνεύμα μεταρρύθμισης. Η σφραγίδα τουστοAeterni Patris της 15 Νοεμβρίου 1621 ρύθμισε τη διαδικασία εκλογής νέων Παπών, η οποία έπρεπε να είναι μυστική και γραπτή. Επιτρέπονταν τρεις μέθοδοι εκλογής: με εξονυχιστικό έλεγχο, με συμβιβασμό καιμε επευφημία . Στις 6 Ιανουαρίου του 1622, ίδρυσε τοPropaganda Fideπου αποτέλεσε το ιεραποστολικό τμήμα της Ρωμαϊκής Κουρίας. Η περίοδος παραμονής τουστον παπικό θρόνο σημαδεύτηκε από την αγιοποίηση της Τερέζας της Άβιλας, του Φράνσις Ξαβιέ, τουΙγνάτιου Λογιόλα, του Φιλίππου Νέρι καιτου Ισίδωρου του αγρότη. Αγιοποίησε επίσης μέχρι το τρίτο στάδιο αγιοποίησης (Beatificatio) τον Αλοΐσιο Γκονζάγκα καιτον Πέτρο της Αλκάντρα. Η επιρροή τουστην έλευση του διάσημου Μπολονέζου ζωγράφου Γκουερτσίνοστη Ρώμη υπήρξε καταλυτική και αποτέλεσε ορόσημο γιατην ανάπτυξη τουΜπαρόκ. Ποζάρισε για πορτραίτα - προτομές τόσο στονΤζαν Λορέντσο Μπερνίνι όσο καιστον αντίπαλό τουΑλεσσάντρο Αλγκάρντι, το έργο του οποίου βρίσκεται σε έναν Τόντο στο ναό της Σάντα Μαρία στη Βαλιτσέλα.
Günther Wassilowsky, Hubert Wolf: Päpstliches Zeremoniell in der Frühen Neuzeit – Das Diarium des Zeremonienmeisters Paolo Alaleone de Branca während des Pontifikats Gregors XV. (1621–1623). Rhema-Verlag, Münster 2007, ISBN 978-3-930454-80-8(Γερμανικά)
